NEJM发布关键数据! 洛匹那韦/利托那韦治疗重症COVID-19患者，未改善标准治疗益处
3月18日，来自中日友好医院、武汉金银潭医院等机构的研究者在NEJM杂志上公布了洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir）治疗重症COVID-19患者的关键临床试验数据[1]。
图片来源：NEJM
关键数据
这项名为“一项评价洛匹那韦/利托那韦治疗2019新型冠状病毒 (COVID-19)感染住院患者的疗效和安全性随机、开放、对照的研究”的试验（ChiCTR2000029308）于今年1月启动，原计划招募160例患者。1月18日，首例患者被招募进该试验[2]。
干预组的治疗方案为：除标准治疗外，洛匹那韦利托那韦片（每片含洛匹那韦 200 mg，利托那韦 50 mg），一日2次，一次2片，持续14天；对照组仅采用标准治疗。试验的主要终点是治疗至临床改善的时间。
基线时患者的人口学和临床特征
最终，试验共招募了199例实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者，99例患者进入洛匹那韦/利托那韦组，100例患者进入标准治疗组。
意向治疗人群的临床结果
来源：NEJM
研究结果显示，在导致临床状况改善的时间方面，洛匹那韦/利托那韦治疗与标准治疗无差异，两组都需要中位16天。洛匹那韦/利托那韦组和标准治疗组的28日死亡率相似。两组在不同时间点检测到病毒RNA的患者比例也相似。在改良意向治疗分析中，与标准治疗相比，洛匹那韦/利托那韦治疗使导致临床状况改善的中位时间提前了1天。
安全性方面，胃肠道不良事件在洛匹那韦/利托那韦组更为常见，但严重不良事件在标准治疗组更为常见。13例患者(13.8%)因不良事件提前停止了洛匹那韦/利托那韦治疗。
基于这些数据，研究人员得出结论：在住院治疗的重症COVID-19成人患者中，未观察到“洛匹那韦/利托那韦联合标准治疗”超出“仅标准治疗”的益处。未来针对重症患者的其它临床试验可能有助于确认或排除洛匹那韦/利托那韦这一方案产生治疗益处的可能性。
其它试验
以洛匹那韦/利托那韦在中国临床试验注册中心进行搜索，显示有10项试验正在开展，具体如下：
在clinicaltrials.gov以Lopinavir/Ritonavir、COVID-19进行搜索，显示了11条相关记录，具体如下：
此外，据WHO最新消息，该机构将与合作伙伴开展一项全球性大型临床试验，检测多种候选疗法治疗COVID-19患者的疗效，其中包括洛匹那韦/利托那韦。
可能原因
事实上，今年2月，已有专家称，洛匹那韦/利托那韦对抗SARS-CoV-2的临床效果不明显，已经不再推荐使用。对于为何使用洛匹那韦/利托那韦没能“更有效”，同日发表在NEJM上的一篇文章分析了两点主要原因：第一，研究人员选择了特别有挑战性的人群。招募进该试验的患者都处于感染晚期，已有相当程度的组织损伤。第二，洛匹那韦对抑制SARS-CoV-2没有特别强的作用。与接受洛匹那韦/利托那韦治疗的患者血清中的药物浓度相比，抑制病毒复制所需的浓度实际上可能相对更高。
此外，此前发表于Nature Reviews Drug Discovery上的一篇报告也做出了相关分析[3]。文章称，抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦的作用机制是阻断HIV蛋白酶。在动物研究中，洛匹那韦/利托那韦显示能够降低导致SARS和MERS的冠状病毒水平。洛匹那韦/利托那韦最初被假设抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶。然而，HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶尚存在争议。因为，HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，而新型冠状病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。此外，HIV蛋白酶抑制剂被特别优化以适应HIV蛋白酶二聚体催化位点的C2对称性，但在冠状病毒蛋白酶中没有这种C2对称性口袋。
积极意义
最后，值得一提的是，正如NEJM的评论文章所说，虽然首个临床试验结果令人有点失望，但研究者们的工作对帮助设计新试验非常重要。由于SARS-CoV-2感染疫情仍在继续，任何试验结果都具有重要参考和指导意义。
参考资料：
[1] Bin Cao et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. NEJM(2020)。
[2] Lindsey R. Baden et al. Covid-19—The Search for Effective Therapy. NEJM(2020).
[3] Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery (2020).
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 | 辅助T细胞