Cell：抗癌新靶点——cPLA2

癌症通常十分依赖分解脂肪来促进其生长和扩散。6月18日，Cell发表了一项具有里程碑意义的研究结果，来自伦敦癌症研究所和帝国学院的研究人员使用“iKnife”来分析汽化的癌组织，并确定了癌症代谢弱点是可以通过新药和饮食改变这一创新结合来治疗的。这项研究开创了“药物和饮食结合法”治疗癌症的可能性。

图片来源：Cell

研究人员发现，使用新型药物来靶向癌症加工脂肪的能力虽可以阻止小鼠肿瘤的生长，但仅在与不含脂肪的饮食相结合时才有效。同样，研究中所建议的饮食改变仅与在特定的新型药物结合使用下才有效，并不表明在任何其它临床环境中都会有益。

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首先，研究人员在实验室癌细胞和人源性肿瘤内寻找“代谢指纹”。所使用的技术是iKnife的相关分析功能，这一技术可快速加热并切开组织来筛查组织汽化后的蒸汽，获取有关细胞代谢的关键信息。

研究人员发现PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶），这个对癌细胞的生长和存活至关重要的分子在触发花生四烯酸（一种重要的omega-6脂肪）的释放过程中起着关键作用。而且PI3K通常在包括乳腺癌、妇科癌症和肠癌等在内的多种癌症中发生突变。

致癌PIK3CA驱动增强的花生四烯酸代谢（图片来源：Cell）

PI3K突变体能触发与cPLA2相关的一系列事件，cPLA2是释放花生四烯酸的关键分子。这反过来又会助长癌细胞不受控制的增长和扩散。

随后的小鼠研究表明，新型药物cPLA2抑制剂（正在用于治疗各种炎性疾病的临床试验中）适用于治疗依赖脂肪的癌症。但是这种药物只有结合饮食改变来限制脂肪消耗才能发挥作用。

当用抑制cPLA2的药物治疗小鼠并同时喂食植物性无脂肪饮食时，带有突变PI3K的肿瘤停止了生长和扩散。但是，在给小鼠喂食富含omega-6脂肪酸的“西式”饮食时，cPLA2抑制剂对肿瘤无效。

花生四烯酸的补充会逆转PIK3CA突变型肿瘤对cPLA2抑制的敏感性（图片来源：Cell）

研究人员认为仅在没有花生四烯酸或其它脂肪的食物来源来助长癌症时，靶向cPLA2才有效。也就是说，必须采用无脂植物饮食才能使这些药物有效。而且这些发现仅适用于这些试验性cPLA2抑制剂的使用情况下。研究结果并没有表明脂肪的存在会干扰任何现有的抗癌药物，仅饮食中的脂肪限制也不会阻止肿瘤的生长。

研究人员称，iKnife技术可以在几秒钟的手术过程内检测出组织是否癌变，这是首次将iKnife用于追踪肿瘤生物学的一项研究。伦敦癌症研究所的George Poulogiannis博士说：“分析癌症的代谢指纹可能是理解、诊断和治疗癌症的关键工具。我们的研究带来了一个这样的前景：将来患者在手术台上时我们可以使用iKnife来分析癌症的代谢指纹，并给与合适的药物治疗结合饮食的疗法。”

“这项新发现确定了一种独特的肿瘤代谢弱点，且药物与无脂肪饮食的结合使用能够攻克这一弱点。该研究开辟了一种全新的靶向肿瘤组织与健康组织的代谢差异的癌症治疗方法。”伦敦癌症研究所所长Paul Workman教授补充道。

接下来，研究人员希望在临床试验中对这一iKnife方法进行测试，选出一些能够受益于cPLA2阻断药物治疗结合饮食改变的患者。

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相关论文：

[1] Nikos Koundouros, Evdoxia Karali, Aurelien Tripp, et al. Metabolic Fingerprinting Links Oncogenic PIK3CA with Enhanced Arachidonic Acid-Derived Eicosanoids. Cell (2020)

参考资料：

1# Cancer's reliance on fat could be targeted with new 'drugs and diet' treatment（来源：Medical Press）

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