脑内铁蓄积可能与重型蛛网膜下腔出血患者继发性脑损伤有关
序言
出血量是蛛网膜下腔出血 (SAH) 患者预后不良的重要预测因素。SAH 后，大量红细胞在蛛网膜下腔和脑室内溶解，血红蛋白降解产物血红素在血红素加氧酶的作用下产生铁离子，铁过载进一步加剧SAH后继发性脑损伤。奥地利Raimund Helbok等使用脑微透析 (CMD) 技术测量SAH患者脑白质中的铁水平，探讨铁水平与局部脑代谢特征、患者并发症和功能预后的相关性，相关结果发表在2021年9月《Neurocrit Care》。
文献地址:https://doi.org/10.1007/s12028-021-01278-1
研究背景
动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (aSAH) 是一种高死亡率、高致残率的神经急症。动脉瘤破裂的出血量与早期神经功能恶化、迟发性脑缺血 (DCI) 等并发症及功能预后有关。通过腰椎穿刺引流减少患者出血负荷，有效地降低了DCI的风险。SAH 后，红细胞在蛛网膜下腔和脑室内溶解，大脑暴露于血红蛋白及其降解产物血红素中。血红素在血红素加氧酶作用下转化为一氧化碳、胆绿素和铁离子。证据表明，铁过载可加剧脑出血后的继发性脑损伤。在一项小型系列病例研究中，脑脊液中铁水平升高与患者DCI发生相关。笔者团队最近通过磁共振成像技术分析表明，SAH 后，脑白质大部分区域存在铁蓄积。截至目前，直接测量SAH患者脑组织中的铁负荷的研究有限。本研究的目标是量化SAH患者脑细胞外液中每日铁水平变化，并探索与出血负荷、脑代谢、院内并发症的相关性。
研究方法
该观察性队列研究前瞻性纳入2010-2015 年间Innsbruck医科大学ICU的36名接受多模态神经监测的重型SAH患者（Hunt-Hess：4-5级，GCS≤8分）。研究时间段为入院后14天。纳入标准包括：1)自发性aSAH，2)年龄≥18岁，3) 包括 CMD的多模式神经监测。将微透析（CMD）探头装置置入载瘤血管分布区的脑实质内，通过头颅CT确认位置，并将探头置入区域分为“正常组织“和“病灶周围”（距离病灶< 1cm）。脑代谢窘迫定义为CMD-乳酸/丙酮酸 (LPR)>40，线粒体功能障碍定义为 CMD-LPR>30，并且CMD-丙酮酸>70 μM/L。
Figure 1. 患者纳入流程
研究结果
总体特性
表 1 总结了36 名患者临床特征、并发症和预后数据。大多数患者入院时临床分级较差（Hunt-Hess 4-5级; n=26, 72%）或在24小时内恶化(n=10, 28%)。患者蛛网膜下腔出血负荷较高（SAH总分=26, IQR 20-28），9例（25%）患者发生DCI。9例(25%)患者微透析导管放置在病灶周围（距离病灶< 1cm），其他患者均位于正常脑组织，3例患者（8%）在住院期间死亡。
Table 1. 基线特征、并发症和结局
脑实质细胞外铁水平
SAH患者初始脑微透析（CMD）铁浓度为44 μg/L（25-65 μg/L），在第 4 天显著降低至25 μg/L（14-30 μg/L），之后持续增加。与微透析导管放置位置与总体铁含量无明显相关（正常脑组织 27 μg/L, 20-40 μg/L vs 病灶周围27 μg/L, 21–41 μg/L）。较高的脑室出血负荷（IVH≥5）与铁负荷高相关（p=0.04），但与蛛网膜下腔出血负荷无关 (p=0.8)。与无血管痉挛的患者相比，发生血管痉挛的患者铁负荷更高（p=0.04）。有和无DCI的患者中未发现铁水平差异（p=0.4）。
Figue 2. 36名aSAH患者的每日平均细胞外铁水平。图a显示SAH后数天的铁浓度变化趋势，图b和c表示有或无显著IVH和血管痉挛患者的铁浓度。
脑细胞外铁和其他微透析分析
CMD-铁水平与CMD-乳酸/丙酮酸比值(LPR)之间存在显着相关性（r=0.38, p<0.001），与CMD-乳酸（r=0.27，p<0.001）、CMD-谷氨酸（r=0.26，p <0.001) 和 CMD-葡萄糖 (r=-0.15, p=0.02) 的相关性较弱。在脑代谢窘迫（CMD-LPR>40）发作期间，CMD 铁浓度更高（40 μg/L, 28-63 μg/L vs 24 μg/L, 15-38 μg/L; p<0.001），这种差异在正常或高丙酮酸水平(>70 μM/L)下发生线粒体功能障碍（CMD-LPR>30）的情况下更为明显（34 μg/L, 36–56 μg/L vs 23 μg/L, 15–37 μg/L; p <0.001) 。
结论
本研究结果表明脑微透析技术可以定量检测脑细胞外铁水平，并且铁水平升高与继发性脑损伤相关。未来需要进一步试验探究铁介导的神经毒性是否能作为一个潜在的aSAH治疗靶点。
讨论
本研究的主要结果是是：1）脑微透析技术可以量化重型 SAH 患者的脑细胞外液铁水平；2）SAH患者急性期远离出血源的脑白质铁水平升高，并持续较长时间；3) 铁水平与脑室出血负荷相关；4) 在脑线粒体功能障碍和脑血管痉挛的患者中铁水平更高。这些结果表明，SAH患者急性期大脑白质存在铁蓄积，并维持较长时间，且与继发性脑损伤有关。
虽然铁是髓鞘形成、神经递质合成和神经发育的重要辅助因子，但游离铁会通过芬顿反应产生大量自由基，导致氧化应激，引起神经细胞损伤。SAH 后，脑组织暴露于高浓度的血红蛋白及其降解产物，引起细胞外液铁水平增加，然而相关铁转运机制尚不清楚。本研究中SAH 患者14天的持续铁定量结果显示，初始峰值浓度在第4天降至最低，之后持续增加。插入微透析导管（导管的尖端直径约为130 μm）可能会导致局部脑组织血管结构和血脑屏障破坏，引起局部微出血和生化指标改变，这可能是初始铁含量较高的原因。铁水平继发性升高在脑室内出血负荷高的患者中更为明显。一种可能的解释是铁离子从脑室系统弥散到脑白质中。值得一提的是，笔者没有发现脑实质中铁水平升高与 DCI 之间存在关联。这可能与SAH后DCI发生的病理机制复杂有关。众所周知，DCI的病理生理机制涉及多个因素，包括微血栓形成、内皮功能障碍、神经炎症和皮层扩散去极化。
SAH后脑线粒体功能障碍很常见，40%的神经监测天数可以观察到这种特殊的代谢特征。有趣的是，我们发现较高的细胞外铁浓度与脑线粒体功能障碍之间存在关联。尽管铁对线粒体酶和神经元功能至关重要，但铁水平的病理性增加与线粒体损伤和氧化应激有关。SAH动物模型研究表明，铁过载会导致大脑中的线粒体功能障碍，而抑制线粒体钙单向转运蛋白可能会阻止铁的积累，从而减轻ROS生成和脑损伤。
本研究有以下不足之处：1）本研究作为一个试点研究项目，仅纳入了少量病例数；2）本研究中对差等级aSAH患者铁水平的量化结果并不能推广至所有aSAH患者；3）所有研究对象都是入住ICU的患者，没有对照组；4）本文观察性研究不能证明因果关系，未来需要基础研究进一步研究相关机制，如血红素结合蛋白-CD91清除系统、CD163-结合珠蛋白-血红蛋白清除系统。
译者
神经外科学博士（在读）
就读于复旦大学附属华山医院，导师胡锦教授。