乳腺癌丨吡咯替尼是什么药物？常见不良反应是什么？
前文，我们介绍了显著提高针对HER2阳性乳腺癌患者生存时间的药物——曲妥珠单抗（赫赛汀），但不少患者最终还是会出现疾病复发或进展，耐药是其主要原因之一，不过针对耐药的药物又应运而生——拉帕替尼（泰立沙）。
现今，我们对HER家族信号通路在乳腺癌发生发展中的作用机制越来越清晰，针对HER2过表达的分子靶向药物也精彩纷呈，为HER2阳性乳腺癌患者带来难得福音。今天与大家分享一种由我国自主研发的新型HER2抑制剂——马来酸吡咯替尼的相关用药信息。
曲妥珠单抗、帕妥珠单抗都是大分子药口服会被破坏、需要注射给药；拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼都是小分子药可通过口服吸收入血。
马来酸吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）是我国自主研发的1.1类创新抗肿瘤药物，具有同时抗HER1、HER2 以及HER4 活性，是一种小分子、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作用机制上与曲妥珠单抗只能胞外作用于HER2靶点并阻断HER2同源二聚体的形成激活不同，吡咯替尼可与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区的ATP结合位点共价结合，从而阻止HER家族同源或异源二聚体的形成，抑制自身磷酸化的激活，进而阻断其下游致癌信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。同时，小分子的吡咯替尼更易透过血脑屏障，在治疗 HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者具有一定优势。与可逆的TKI抑制剂拉帕替尼相比，吡咯替尼是一种不可逆的TKI抑制剂，与作用靶点的共价结合力高，能够进一步提高疗效。在与拉帕替尼头对头比较治疗晚期HER2阳性乳腺癌的研究数据显示，吡咯替尼临床效果显著优于拉帕替尼，中位无疾病进展时间（PFS）为18.1个月比7.0个月，客观缓解率为78.5%比57.1%。目前该药物的临床适应症为HER2 表达阳性的晚期或转移性乳腺癌。
吡咯替尼推荐剂量为400 mg，目前市场上有80mg和160mg两种规格。用法是每日1次，餐后30分钟内服用，连续给药至直到疾病进展或患者出现不能耐受的毒性反应，需要强调的是漏服的吡咯替尼剂量第二天不再补服，以免用药剂量过大，影响用药安全。
对于联用的卡培他滨的推荐剂量是1000 mg/m2，每日2次口服，早晚各1次，同样是餐后30分钟内口服。治疗2周后停药1周，3周为一个周期，持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。对于其他联用药物的剂量，目前尚无临床数据支持。
吡咯替尼作为上市不久的创新药物，目前用药的安全性数据有限，主要来自II期临床数据。不同于曲妥珠单抗的心脏毒性，吡咯替尼的临床前研究未提示有心脏毒性；II临床试验中虽然未见明显心脏毒性报告，联合卡培他滨治疗组仍有12.3%乳腺癌患者出现左心室射血分数（LVEF）2级下降。因此，建议治疗前和治疗期间有必要检查和监测LVEF值。对于妊娠期、哺乳期、老年人和儿童这类特殊人群的用药需谨慎，目前仍缺乏相关安全性数据，建议在专业医师指导下用药。此外，研究表明是吡咯替尼主要经肝脏内CYP3A4酶（细胞色素P450 3A4酶）代谢，当与CYP3A4强诱导剂（如地塞米松、利福平等）和强抑制剂（如酮康唑、克拉霉素等）联用时会影响药物的有效治疗浓度，可能影响疗效；该药对CYP2C19酶也有较弱的抑制作用，同时服用经该酶代谢的药物（如奥美拉唑、氟西汀等）可能会使血药浓度提高；同时吡咯替尼是P-糖蛋白的转运底物，抑制糖蛋白的药物（如维拉帕米）可能会增加该药的血药浓度。这些药物之间的配伍禁忌都是在临床使中应该注意的；肝功能不全患者尤其需要警惕这些药物相互作用的风险。
吡咯替尼的常见不良反应包括腹泻、手足综合症、呕吐、白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低等，其中腹泻发生率最高（96.9%），Ⅲ级腹泻发生率为15.4%，经治疗后症状可控（表1-2）。吡咯替尼严重不良事件的发生率较低（表3）。
吡咯替尼治疗中，1-2级腹泻发生率为81.5%，≥3级腹泻发生率为15.4%，腹泻呈现短期、频繁、可恢复的特点。约75%首次腹泻发生在用药第1-4天；半数的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天，可以通过暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗处理。
处 理：当发生4级腹泻需永久停用吡咯替尼，并进行紧急治疗；当发生1、2、3级腹泻时，首先经行一些对症治疗，包括蒙脱石散、益生菌、洛哌定胺等药物治疗，补液以及调整饮食。而经对症治疗不缓解的3级或1-2级伴有并发症的，可先暂停使用卡培他滨（卡培他滨也会引起腹泻）；如仍未缓解，暂停吡咯替尼，直至腹泻恢复至1级或正常之后，再恢复使用吡咯替尼。恢复剂量为400mg或降一个级别（具体由临床医生决定，可考虑恢复至400mg，若剂量下调至320mg后期由于疗效好并且无显著不良反应剂量可提至吡咯可恢复至400mg），重新用药后，若再次出现1-2级腹泻并伴有并发症或者3级腹泻时，吡咯需再次停药，再次恢复剂量下调原剂量80mg，最低有效剂量为240mg。
吡咯替尼治疗中，手足综合征1-2级的发生率为81.5%，3级发生率为15.4%，手足综合征是一种以手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑的皮肤毒性反应，特征临床表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。与拉帕替尼等药物相似，该症状在与卡培他滨联合治疗组较常见，可能与副反应存在一定叠加有关。
处 理：当出现Ⅰ级不良反应时，不影响正常给药，当不良反应上升至Ⅱ级或以上时，此时若对症治疗无效，需要暂停卡培他滨（若暂停卡培他滨后不良反应缓解至Ⅰ级或消失，可根据临床医生经验决定是否恢复卡培他滨），若还不缓解，暂停吡咯替尼，直至不良反应恢复至Ⅰ级或消失，恢复吡咯替尼用量，恢复用量至400mg或降级（具体由临床医生决定，可考虑恢复至400mg，若剂量下调至320mg后期由于疗效好并且无显著不良反应剂量可恢复至400mg），重新用药后，若再次出现Ⅱ级以上不良反应时，吡咯再次停药，再次恢复剂量下调原剂量80mg，最低有效剂量240mg。平时生活中注意避免手足反复摩擦和刺激，保持手足皮肤的湿润，同时补充维生素B6等方式进行预防手足综合征；如出现水泡或溃疡等需及时咨询专科医师以便及时处理。
吡咯替尼治疗中，呕吐、白细胞计数和中性粒细胞计数降低也较常见，发生率均在40%以上，但是≥3级的发生率不高，为抗肿瘤治疗中常见的消化道反应和骨髓抑制症状，一般按临床常规处理即可，症状基本可控。部分治疗耐受性较差的患者可酌情减量（推荐先对卡培他滨降低剂量）。
关于呕吐的几个小提示：发生呕吐后先不要急着进食，休息一段时间让胃肠道“冷静”一下，待好转后再进食，但需要吃得很慢；呕吐后可以漱口和刷牙，以消除一些难闻口味，也可以考虑嚼一些薄荷糖缓解口腔的味道；可以饮用一些容易吸收的液体，如肉汤（注意控制添加肉量）、果汁、苏打水，运动饮料和水等，以补充因呕吐而丢失水分和电解质；可考虑较素和略干的食物，如米饭或面条、干饼干、干面包或干麦片。
吡咯替尼临床前研究未提示有心脏毒性，在吡咯替尼联合卡培他滨的临床试验中，未报告LVEF下降至低于50%的情况，但有12.3%的乳腺癌患者出现LVEF的2级下降。所以在吡咯替尼的应用中，要定期监测LVEF，当LVEF低于正常下限（50%）或≥2级LVEF下降且合并相关的症状，暂停吡咯替尼的用量，复查LVEF恢复至高于正常值范围下限且较基线下降小于10%且在与LVEF下降相关的症状恢复后，减量使用吡咯替尼，若再次出现，再次降低剂量，直至240mg。
目前吡咯替尼的临床试验中未观察到明显的肝毒性，但由于数据有限，重度肝功能损伤或肾功能不全的患者仍可能面临肝脏毒性风险，应谨慎使用，如果患者出现严重的肝功能异常应中止治疗，且在治疗期间至少每2周期（6周）监测一次肝功能。
吡咯替尼在临床前研究中也未发现QT间期延长。但临床研究中观察到，吡咯替尼联合卡培他滨治疗后，有16.9%乳腺癌患者出现了QTcF超过480 ms或较基线增加≥60ms，所以暂不能对吡咯替尼是否导致QT间期延长得出明确结论。为了防止QT间期延长，在用药前需纠正患者的基础疾病，如电解质紊乱（低钾血症、低钙血症），并对有心脏基础疾病、先天性长QT间期综合症、低钾血症/低钙血症/低镁血症以及同时使用2种或以上的导致QT间期延长的药物的患者谨慎用药。
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科室介绍
浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科正式成立于2012年，是我省唯一专注乳腺肿瘤内科治疗的亚专科，开放床位123张，共有医护人员40余人，其中博士生导师1人，主任医师4人，副主任医师4人，学科带头人王晓稼，后备学科带头人陈占红、郑亚兵。拥有博士学位7人，硕士学位6人，至今培养博硕士研究生20余名。是中国临床肿瘤学乳腺癌专家委员会常委和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委单位、浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员和乳腺癌专业委员会侯任主任单位、浙江省免疫学会副理事长兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员单位、浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会主任委员单位，有11人在省级以上协会担任委员等职务至少一项，含国家级常委、省级主委、侯任主委和副主委。
科室擅长化疗、靶向治疗以及内分泌治疗等综合治疗手段，整体诊治水平在省内处于领先地位，并在省内外享有很高知名度，是国家卫计委乳腺癌合理用药专家组成员兼乳腺癌区域规范化培训基地，始终以国际较前沿的治疗理念服务于广大患者，近年来，每年收治乳腺癌患者近8000人次，为我省之较。
作为国内重要的临床研究分中心，科室参与国内外多中心新药临床研究50余项，覆盖所有近年来在我国上市和将上市的抗乳腺癌新药，包括帕妥珠单抗、T-DM1、CDK4/6抑制剂和吡咯替尼等，临床研究数量与质量居国内前列。开展自发临床研究10余项，侧重于解决临床实践中的难点，并以“精准医疗”为导向，多层次开展基于二代测序的乳腺癌精准诊治，包括复发监测、敏感筛查和耐药预测等，均取得了较好的成效。
坚持临床与科研并重，我科已主持国家自然科学基金和省科技重大专项等课题共40余项，在国内外发表论文200余篇，其中SCI论文30余篇。主编或参编专著10余部，其中主编3部、副主编1部。研究成果获浙江省医药卫生科技奖二、三等奖。
科室已连续10年举办国家级继续医学教育项目“乳腺癌内科治疗新进展”，建立了杭州湘湖国际乳腺癌峰会（HXIBCS）、杭州湘湖乳腺癌中青年论坛和浙江省晚期乳腺癌协作组，参与浙江省“青茹有约”乳腺癌专家沙龙。创办了浙江省乳腺癌“康俪沙龙”患者俱乐部、“QQ患教交流群”以及FM95“粉红星期六”科普频道等医患交流平台。
学科带头人王晓稼主任参与了《CSCO乳腺癌指南》、《中国晚期乳腺癌（ABC）共识》、《HER-2阳性乳腺癌共识》、《乳腺癌骨转移共识》、《乳腺癌血脂管理共识》和《乳腺癌骨保护共识》等多部国内指南与共识的制定。