『类风湿关节炎』第十章 类风湿关节炎的最新进展
第一节类风湿关节炎发病机理的研究进展
一、西医研究进展
（一）类风湿关节炎与细胞因子（cytokine）
80年代以来，细胞因子研究取得了重大进展，成为发展最快的免疫学领域之一。近年来对细胞因子在类风湿关节炎发病中的作用研究较多，现报道如下：
1．细胞因子概念细胞因子是一种介导细胞与细胞间相互联系的小分子量蛋白。广义的细胞因子包括集落刺激因（CSFs），生长因子，白介素（ILs）和干扰素（IFNs）。
2．作用特点呈网络形式，自我调控，相互制约；一种细胞因子可作用于多种细胞，一种细胞可接受多种细胞因子；细胞发育不同阶段可表达不同细胞因子。
3．作用方式自分泌和旁分泌；与靶细胞膜特异性受体结合，进一步激活第二信号旁路和其他细胞内机制，最终引起基因转录和蛋白表达。
4．分类①集落刺激因子：包括粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白介素3（IL-3）、促红细胞生成素（Eryth-ropoietin）。②生长和分化因子：包括血小板来源的生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子β（TGF-β）。③免疫调节细胞因子：包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9、IL-10、IL-11、IL-15、IL-18、γ－干扰素（inter-feron-gamma）。④促炎细胞因子：包括肿瘤坏死因子－α（TNFα）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）。
5．细胞因子受体共三种类型即①造血因子受体，②干扰素受体，③肿瘤坏死因子受体。
6．细胞因子在类风湿关节炎中的作用研究发现，在类风湿滑膜组织中有大量的细胞因子存在；IL-1α，IL-1β，IL-1受体拮抗剂，IL-2、IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-13，IL-15，IL-17，IL-18，GM-CSF，G-CSF；IFNγ和TGFβ等。目前认为IL-1β和TNFα是导致滑膜炎症的最重要的两种细胞因子，两者通常为协同作用。
（1）IL-1在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎滑膜里细胞中有IL-1β表达，经金制剂治疗2个星期后明显减少。IL-1β可刺激类风湿关节炎滑膜细胞产生IL-6，进一步导致急性期蛋白，凝血酶原激活物等产生，刺激T细胞活化，刺激胶原酶和前列腺素E2合成。糖皮质激素或消炎痛治疗后可抑制上述作用；IL-1β刺激成骨细胞分泌GM-CSF和IL-6，反过来使破骨细胞产生增加，导致骨质疏松；IL-1β可抑制软骨蛋白多糖的合成，使软骨降解。抗IL-1β抗体可阻断此作用；IL-1β受体拮抗剂基因可能是决定类风湿关节炎患病易感性的因素之一。
（2）TNF在类风湿关节炎中的作用促进T细胞增殖，增加活化的T细胞表达IL-2受体，促进B细胞增值、活化，增强NK细胞杀伤活性；促进滑膜成纤维细胞增殖，使滑膜成纤维细胞和纤维软骨细胞大量表达金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶及PGE2，进一步破坏软骨；与IL-1β共同上调内皮细胞和滑膜成纤维细胞表达粘附分子，增强嗜中性粒细胞粘附于滑膜血管内皮及T细胞在滑膜组织聚集；使IL-8产生增多，IL-8是很强的炎症细胞趋化物；TNFα在类风湿关节炎患者血清、滑膜、滑液及软骨、血管翳连接处均有表达，而正常滑膜不表达，患者血清中TNFα水平与关节损伤、血沉及贫血呈正相关；TNFα在滑膜中启动细胞因子瀑布，导致其他细胞因子的释放。IL-10是目前所知唯一下调TNFα的因子。
（3）IL-2在类风湿关节炎中作用促进B细胞扩增及抗体产生，诱导单核细胞产生IL-6，调节IL-2受体的表达；血清中可溶性IL-2受体水平与关节炎症直接相关；在类风湿关节炎患者中不仅滑液中IL-2受体水平增多，在外周血中亦增多，可作为治疗类风湿关节炎效果判断指标。
（4）诱导IgE产生及B细胞重链同种型的转化，抑制巨噬细胞激活，阻断IFNγ的作用；刺激内皮细胞粘附分子的表达；抑制骨吸收，减少IL-6产生，降低破骨细胞数目。
（5）IL-10在类风湿关节炎中的作用 IL-10受体有3个等位基因，PCR-SSOP方法研究发现，类风湿关节炎患者IL-2受体过度表达且与IL-10的高分泌有关，提示IL-10及基本位点可能与类风湿关节炎发病相关。
（6）TGFβ在类风湿关节炎中的作用类风湿关节炎滑膜A型、B型细胞，单核、巨噬细胞均表达TGFβ。实验动物模型研究发现，TGFβ可使炎性细胞浸润、血管翳形成、关节侵蚀及白细胞破碎均减少，且无毒性反应出现。因此认为TGFβ有强的抗炎作用，与免疫抑制药物作用相似，且无明显的副作用。
（7）IL-6在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎患者滑液中存在高水平的IL-6，IL-6与血中ESR、CRP水平，滑液中IgM产生以及关节评分，晨僵时间等直接相关。
（8）IL-8在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎中，IL-8通过招募中性粒细胞至急性炎症滑膜部位并增强该细胞活性而增强其破坏作用。
（9）GM-CSF在类风湿关节炎中的作用 GM-CSF表达于滑膜细胞，IL-1可诱导滑膜成纤维细胞表达。在人类类风湿关节炎滑膜炎症部位，GM-CSF蛋白及其mRNA均可检测出。在早期滑膜炎时GM-CSF是刺激、诱导抗原递呈细胞表面表达HLA-Ⅱ类抗原的主要因子。
（10）FGF在类风湿关节炎中的作用类风湿关节炎患者滑膜衬里细胞和血管内皮细胞均可产生碱性FGF，FGF可刺激滑膜成纤维细胞增殖，使炎症滑膜新生毛细血管出现。
（11）PDGF在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎中，PDGF可刺激滑膜成纤维细胞（B型滑膜细胞）增殖，诱导产生金属蛋白酶和PECG2，使炎症细胞聚集。
（12）VEGF在类风湿关节炎中的作用VEGF是一种多
肽，起有丝分裂原和内皮组织趋化剂的作用。类风湿关节炎患者滑膜细胞及滑液中均可检出。VEGF在类风湿关节炎致病机制中可能参与细胞因子网络作用，调节炎症反应。
（13）IL-11在类风湿关节炎中的作用Fromla等用ELISA方法研究培养的类风湿关节炎滑膜细胞证实，IL-11可抑制TNF产生，IL-11还可直接抑制滑膜基质金属蛋白酶水平，因此，IL-11有重要的控制炎症作用。
（14）IL-15在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎致病机制研究中发现，IL-15在类风湿关节炎滑膜表达增多，其作用主要是招募T细胞至炎症部位，活化T细胞，上调巨噬细胞表达TNFα；诱导Granzyme A和B在滑膜淋巴细胞中表达，促进丝氨酸蛋白酶产生，从而产生滑膜炎症。
（15）IL-18在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎患者滑液和血清中可检测出高水平的IL-18，且其水平与CRP和ESR相关。
（16）PAF在类风湿关节炎中的作用 PAF可促进IL-8及MCP-1的产生，趋化、抬募炎症细胞进入关节，引起关节炎症。
总结：①IL-1β和TNFα可增强类风湿关节炎的炎性细胞增殖和炎性反应；②IL-2和IFNγ可促进淋巴细胞增殖；③IL-4和IL-10可调节TH1和TH2细胞的比例；④TGF起抑制、消除促炎性细胞增殖、反应的细胞因子的作用。
（二）类风湿关节炎分子水平的研究
分子生物学以及遗传学的发展为研究类风湿关节炎的发病机理提供了新的途径，对类风湿关节炎分子水平的研究，经过广大风湿病专家的努力，已取得了突破性进展。
1．免疫学基础
（1）主要组织相容性复合体（MHC）MHC是细胞染色体上一组编码细胞表面蛋白质分子（或抗原）的基因群，它参与免疫活性细胞与其他细胞之间的相互识别，诱导及调控免疫应答反应。MHC可以划分为不同的亚区，各亚区含有一个或数个基因位点，每一位点坐落单个基因，编码单个产物或分了。人类的MHC命名为HLA。根据HLA编码分子的结构和功能不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类分子。
Ⅰ类基因包括HLA-A、B、C等位点的等位基因。
Ⅱ类基因包括HLA-DP、DQ、DR等亚区。
Ⅲ类基因编码数个血清成分（C、B因子）以及一些蛋白（21-羟化酶、HSP70、TNF等）。
（2）T细胞受体（TCR）TCR是T细胞识别抗原的受体，但不直接结合抗原，而是结合由自身MHC分子或MHC类似分子递呈的抗原多肽，TCR与CD3密切结合组成TCR/CD3复合物，TCR识别抗原后通过CD3分子传递抗原的刺激信号。
2．分子生物学基础分子生物学是当前生物科学和医学科学中迅速发展的一个领域，并已成为现今生命科学中最重要的前沿学科，借助于分子生物学技术，在生物学和医学中许多重要课题获得了突破性进展。近20年出现的基因工程技术包括基因分离纯化与扩增技术，这项新技术把分子生物学提高到了基因水平。
3．HLA与类风湿关节炎 DNA分型法是近10年来随着分子生物学技术的发展而产生的HLA的分型方法。即通过分析受检者细胞基因组DNA片段的多肽性特点来判定抗原的特异性型别。
类风湿关节炎与HLA-DR4相关，中国的类风湿关节炎病人HLA-DR4阳性率为42％～43％。HLA-DR4至少有14种亚型，已发现其中的DW 4（0401），DW 14（0404）、DW 15（0405）与类风湿关节炎相关。氨基酸序列分析表明，HLA-DR4所有亚型β链的第一、第二高变区的氨基酸完全相同，但第三高变区却不同，与类风湿关节炎相关联的HLA-DR4亚型在该区有较高的保守性，其70～74位氨基酸均为谷－赖－丙，从HLA-DR分子的主体结构看，该区氨基酸恰好构成由β链α螺旋形成的“分子袋”侧壁的一部分，该“分子袋”即MHC分子的抗原结合位点。与类风湿关节炎相关的DR分子70～74位的氨基酸为碱性，若为酸性氨基酸取代势必影响DR分子的主体结构，从而改变其与多肽结合的亲和力或影响其与TCR的结合，此即共表位学说。与类风湿关节炎相关的HLA-DR分子的纯合性决定类风湿关节炎的病理过程，伴有重要脏器损害的病人主要为DRB 10401纯合子，伴有类风湿结节的病人主要为DRB 10401/0404杂合，而无关节外表现的病人主要为DRB 10401和与类风湿关节炎不相关的DRB的其他表型的杂合。总之，HLA在风湿病中的作用是促进易感性、控制免疫反应性并影响疾病的严重性。
4．TCR与类风湿关节炎类风湿关节炎病因尚不明确，可能为遗传和环境等因素共同所致。遗传方面除公认HLA等位基因外，近年来TCR多态在RA中的作用亦越来越受到重视。
现已证实，类风湿关节炎与TCR胚系基因的多态性相关。而且对类风湿关节炎的动物模型的研究也获得了一些结果。在类风湿关节炎的实验模型－Ⅱ型胶原诱导的关节炎中，已经明确某些TCRVβ家族对疾病起病起作用，删除TCRVβ8基因片段可降低关节炎发病的敏感性，用TCRVβ2、TCRVβ5、TCRVβ8单克隆抗体可以改善关节炎的症状，而针对其TCRVβ区的单克隆抗体则无效。
目前大多数学者对类风湿关节炎病人滑液或滑膜组织与外周血TCR基因表达进行了研究，部分还对滑膜组织、滑液与外周血同时进行了分析，其中一些研究还进一步将T淋巴细胞分为CD4+/CD8+或活化T细胞等亚群进行分析，其中最常见的高水平表达克隆是TCRVβ2、Vβ3、Vβe、Vβ14、Vβ17。如Paliard的研究观察到全部9例类风湿关节炎滑液中存在TCRVβ14，阳性T淋巴细胞克隆基因呈高水平表达，而其外周血中Vβ14T细胞则相对低水平表达，提示Vβ14特异性微生物超抗原在类风湿关节炎发病中起作用。一些研究还发现Vβ3、Vβ14、Vβ17基因之间具有很高的同源性，尤其是CDR4区序列很相似，而CDR4区又是超抗原结合的位点，因此也为超抗原在类风湿关节炎发病中起作用这一假说提供了证据。这些结果表明通过对TCRV区的研究有可能对抗原肽，甚至RA的发病机制有深入的了解。
（三）类风湿关节炎与癌基因的关系
类风湿关节炎病理上显著特点是滑膜组织的持续性、侵蚀性生长，1983年Fass-beuder用透射电镜发现类风湿关节炎滑膜衬里主要部分有各种炎性细胞，而紧靠受累关节软骨处出现典型的转化生长细胞，这与肿瘤的病理类似，所以开始有人研究类风湿关节炎与癌基因的关系。如①凋亡，凋亡是当前研究的热点，也叫程序性细胞死亡，机体细胞凋亡失常，呈无限制性生长，便恶变为肿瘤，类风湿关节炎血管翳被认为是局部半恶性变，所以凋亡与类风湿关节炎的关系备受关注。②逆转录病毒：由于发现类风湿关节炎转化细胞，而逆转病毒可整合入机体基因组，造成细胞转化，故有人猜测类风湿关节炎发病可能与逆转录病毒有关。总之，类风湿关节炎可能由逆转录病毒感染，并整合入机体基因组，激活癌基因的转录，这些癌基因的表达一方面造成滑膜某些细胞转化的出现，另一方面（如Bcl-2）抑制滑膜组织细胞凋亡，而呈侵蚀性生长，或（如ras）激活组织酶分泌降解组织，使其呈侵蚀性生长，这给类风湿关节炎治疗提供以下新的思路①抗病毒治疗，抑制病毒复制；②封闭癌基因表达；③诱导转化滑膜细胞凋亡。
二、中医研究进展
（一）天人相应论与类风湿关节炎发病机理
应用天人相应理论与最新有关研究，基本阐明了类风湿关节炎的发病机理：机体抵抗力降低，卫阳不固，经络空疏，阳气不能温煦肌腠之时，遭受外界环境变化产生的风寒湿邪的强烈侵袭，破坏或损害所侵部位肌肤的免疫屏障作用，造成此处肌肤屏障作用减弱，引起部分关节肌肤适应外界环境变化的调节能力异常，导致免疫功能失稳。当风寒湿邪再次入侵时，机体发生相应的免疫反应，并通过血液流变学和微量元素的改变影响全身及四肢关节，扩大损害和减弱全身各关节肌肤的屏障作用及适应外界环境变化的调节能力，使得外界微小的变化就导致风寒湿邪侵入体内，引起自身免疫而发病。由于肌肤屏障作用得不到及时修复与重建，随着风寒湿邪长期反复地侵入，病情在不断复发中进展。故类风湿关节炎的发病机理可概括为机体抵抗力下降，肌肤免疫屏障作用被损害或破坏而减弱。免疫功能失稳是类风湿关节炎发生的内因，风寒湿邪在一次破坏性侵袭后不断地入侵是发病的外因。外因通过内因引起自身免疫，造成关节滑膜炎症和晨僵，关节肿痛，功能活动障碍及中晚期的关节变形、致残等。这一理论不仅符合类风湿关节炎的临床特点，而且经临床验证是正确的。
（二）中西医结合病因学
因为中医对疾病的病因是以分析症状为依据，而现代医学则是通过微生物学、生物化学、免疫学等现代科学方法进行检查，寻找致病的原因。因此，两者是不同的理论体系，不同的观察方法，结论不可能相同。有人设想中医病因学和西医病因学结合起来，如气候与生物学结合，天文与生物学结合，进行探讨，既保留中医传统理论又符合现代科学的病因学说，但目前仍处于探讨阶段，尚未得出公认的结论。
第二节类风湿关节炎的实验室检查新进展
近年来类风湿关节炎的自身抗体研究中，许从华等报道了抗类风湿关节炎54 KD（抗RA 54）和36 KD（抗RA 36）自身抗体对类风湿关节炎的诊断有一定的特异性。周嘉陵等对169例风湿病患者进行ENA自身抗体检测，其中抗RA 54和抗RA 36自身抗体仅见于类风湿关节炎组，阳性率为15％和6.25％，对类风湿关节炎的诊断具有高度特异性。在应用IBT测定的ENA抗体谱中增加此两种自身抗体，有助于类风湿关节炎的诊断和鉴别诊断。
第三节类风湿关节炎的西医治疗进展
一、药物
1．奥湿克（arthrotec），为一种白色、圆形、双面凸面型片剂。该药片内层为肠衣片，每片含有双氯芬酸钠50 mg。外层含米索前列醇200 mg。是美国FDA唯一批准，适用于有胃肠道损伤高危险因素病人的非甾体抗炎药（NSAIDS）。传统的NSAIDS在治疗的同时，会产生令人生畏的胃肠道损伤作用，米索前列醇是前列腺素E1的类似物，可以补充因NSAIDS的抑制而短缺的基础前列腺素，传统的联合用药事实上并不能预防或减少NSAIDS引起的溃疡，H2受体拮抗剂、制酸剂、质子泵抑制剂及硫糖铝并不是有效预防NSAIDS引起的溃疡的药物。只有米索前列醇被证明能明显减少胃肠道损伤。
奥湿克为双氯芬酸钠与米索前列醇的复合体，既具有强效的消炎镇痛作用，又有预防双氯芬酸钠诱发胃或十二指肠溃疡的作用。治疗类风湿关节炎推荐剂量为1片，每日2次，少数患者可出现轻度腹痛或腹泻。
2．Celecoxib，为特异性的环氧化酶－2（cox-2）抑制剂，具有抗炎，镇痛疗效，而没有NSAIDs诱发的副作用，经Ⅲ期临床试验证明其对类风湿关节炎的持续抗炎作用可与萘普生和双氯芬酸钠相媲美，胃肠道副作用症状不明显，溃疡发生与安慰剂组相同，无明显肝、肾毒性，对血小板功能无影响。剂量为100 mg，治疗类风湿关节炎，每日服2次，每次100～200mg。
3．来氟米特（feflunomide，商品名Arawa），可供口服，是治疗类风湿关节炎一线药物甲氨蝶呤可能的替代品。
作用机制：来氟米特是一种前体药物，其活性代谢物可抑制嘧啶核苷酸合成所需的二氢乳清酸脱氢酶。在体外，该药具有抗T细胞增殖作用，动物实验证明具有抗炎作用。
相互作用：来氟米特的活性代谢物能够抑制Cypzcg，导致某些非甾体抗炎药在内的很多药物的血清浓度升高。来氟米特可能增加甲氨蝶呤的肝毒性。与利福平同用可使A771726的血清浓度升高40％。服用考来烯胺或活性炭可使活性代谢产物的血清浓度迅速下降。
副作用：已知应用来氟米特发生副作用有腹泻、皮疹和可逆性秃发。大约10％的患者转氨酶活性升高。过敏反应也有报道。该药对动物有致畸和致癌作用。
剂量和费用：来氟米特每天可用100 mg，服用3天后，采用维持剂量20 mg，每日1次，则改为10mg，每日1次，规格有10 mg、20 mg或100 mg。
4．依坦普特（etanercept，商品名Enbrel）是注射药物，可单独使用或与甲氨蝶呤共用，用于治疗甲氨蝶呤或其他缓解疾病的抗类风湿药物难治的活动性疾病。吲昔单抗（infliximab，商品名Remicade）是一种静脉注射用药。据推测，即将获准上市用于治疗难治性疾病。
作用机制：肿瘤坏死因子是对类风湿关节炎具有反应的一种主要的细胞激肽，它存在于滑膜中，刺激滑膜细胞的增殖及炎症介质的生成，引起炎症细胞的聚集，新血管生成和关节破坏。Etane-rcept是可溶性人TNF受体的重组体。Infliximab是一种嵌合体的人／鼠抗TNF的单克隆抗体。两者均可与TNF结合并防止TNF与细胞表面受体结合。
药动学：单次皮下给予etanercept 25mg后约3日内可达血药峰值，t1/2约为5日。代谢部位不明。每1000 kg单剂量输注infliximab 5mg的t1/2约为10日。
临床试验：至少应用过一种二线（缓解疾病）抗风湿药但病情未得到改善的活动性类风湿关节炎患者的一项随机双盲试验的结果发现，按照每平方米体表面积16mg应用etanercept，每星期2次，用药3个月后，44例患者中有33例（75％）体征和症状得到改善，安慰剂组织44例中有6例（14％）得到改善。89例对甲氨蝶呤无效的类风湿关节炎患者参加的一项试验结果发现，etane-rcept和甲氨蝶呤合用可使59例患者中的42例在6个月时产生效果（71％），而单独连续应用甲氨蝶呤的30例中仅有8例有效（27％）。通常在停用etanercept后的一个月内症状会复发。
至少应用一种缓解疾病的药物治疗失败后的活动性类风湿关节炎患者接受双盲试验显示，按照每千克体重10mg的剂量，单剂量静脉输注infliximab 4个星期后，24例中有19例症状改善，安慰剂组24例中有2例改善。另一项研究显示，对甲氨蝶呤难以奏效的患者而言，indllizimab与甲氨蝶呤合用比单用甲氨蝶呤或infliximab更有效。
副作用：应用etanercep后注射部位的反应常见。尽管用药的患者已经产生了自体抗体标志，但1星期后并未发生自体免疫疾病。已经检测到非中枢性抗etalercept的抗体。应用in-fliximab进行的临床试验中，已经发现有发热、寒战、荨麻疹、呼吸困难在内的过敏反应和低血压。
剂量和用法：Etanercept的剂量为每次25 mg，皮下给药，每星期两次。Infliximab可静脉注射每千克体重3～10mg，间隔4～12个星期。
5．细胞因子
（1）IL-1受体拮抗剂（IL-1ra） IL-1ra是IL-1β和IL--1α的竞争抑制剂，和IL-1竞争与IL-1R的结合，但IL-1ra与IL-1R结合后不激活细胞，从而抑制IL-1的炎性作用。IL-1ra要抑制IL-1，其浓度需10～100倍。
欧洲进行了一项临床试验：对类风湿关节炎患者皮下注射IL-1ra剂量分别为50mg、100mg、150mg，进行6个月安慰剂对照，随机双盲观察，结果各剂量组临床症状及关节侵蚀均逐渐改善，可观察到的副作用仅为注射局部的反应。
（2）可溶性TNF受体（STNFR）STNFR可抑制细胞外液STNF，封闭细胞表面表达的TNF，抑制TNF与其膜表面受体结合，从而抑制TNF的作用。
用重组TNFα融合蛋白CTNFα与人免疫球蛋白FC的结合，试验性治疗类风湿关节炎，两星期1次，皮下注射，证实对重症类风湿关节炎有效。
重组IL-4及IL-10：重组IL-4可迅速下调TNFα受体在滑膜成纤维细胞的表达，对类风湿关节炎有缓解作用。
体外试验证实，外源性IL-10可抑制炎性介质并抑制抗原递呈机制，目前认为该分子可能成为活动性类风湿关节炎的有效治疗措施之一。
（3）TGFβTGFβ具有有效的抗炎作用，已用于动物试验，有显著疗效而无明显副作用。医学家认为，如果对于活动、进展期类风湿关节炎患者每日皮下注射TGFβ而不产生副作用，TGFβ将成为治疗类风湿关节炎一重要的临床药物。
二、其他治疗进展
张少秋报道用高压氧治疗类风湿关节炎取得了良好效果。方法是在常规抗炎治疗外，加用高压氧治疗，采用单人纯氧舱，开压为30min，压力1.8ATA（0.18mpa），稳压30分钟，减压30分钟，每日1次，10日为1个疗程。至第2个疗程，压力升到2ATA，第3个疗程压力同第2个疗程，一般每年治疗2～3个疗程，待症状缓解后可减服或停服抗风湿药。类风湿关节炎通过高压氧治疗，使其提高氧分压，有效的弥散距离扩大，使受损的各个关节及肌肉、神经血液循环得到血氧的供应，改善各方面营养状况而起到恢复作用。
第四节类风湿关节炎的中医药研究进展
一、治法研究进展
1．活血化瘀，抑制血管增生类风湿关节炎滑膜炎的一个显著特点是大量血管增生伴血管翳形成，血管增生的重要基础是血管内皮细胞的增生及衍化，类风湿关节炎患者关节滑膜液中含有大量的内皮细胞生长因子，它们是刺激血管增生的主要原因。资料表明，许多活血化瘀药如丹参、川芎能抑制血管内皮细胞、平滑肌细胞的生长，从而抑制血管增生和新生血管形成。活血化瘀药物的这种抑制血管增生功能无疑能抑制滑膜的增生和血管翳形成，对阻止类风湿关节炎滑膜炎症的进展和骨质侵袭可能起重要作用。
2．活血化瘀，增强纤维蛋白溶解血液及关节局部纤凝异常是类风湿关节炎的一个重要病理特征。滑膜中大量纤维蛋白及纤维蛋白原的沉积是滑膜炎症慢性化及纤维化强直的一个重要原因，同时，纤维蛋白沉积常吸收炎症介质的攻击从而介导骨质侵袭。抑制纤凝、促进纤溶同样能阻止类风湿关节炎滑膜炎症的进展。
3．补益肝肾，调节内分泌功能类风湿关节炎发病存在明显性别差异，女性发病率超过男性3倍，且具有妊期病情明显缓解，产后自然复发的特点，一直在吸引学者研究性激素对类风湿关节炎发病及进展的影响。大量研究表明，中医补肾法能调节低下的下丘脑－垂体－性腺轴功能，并可直接作用于靶腺，促进雌二醇与睾酮的分泌。因此，补肾方药完全也可能通过促进雌二醇与睾酮分泌的途径来抑制类风湿关节炎的免疫炎症反应。
4．补益肝肾，促进软骨与骨质的修复及时修复类风湿关节炎已被侵袭和破坏的关节软骨和骨质，不但能改善关节功能，还能阻止骨质破坏的进展。补肾活血法是中医治疗骨伤的重要法则。实验表明，补肾活血化瘀能促进成骨细胞成熟、软骨细胞及骨质生长、软骨破坏的修复。
5．补益肝肾，增加骨密度继发性骨质疏松是类风湿关节炎重要临床特征，并可出现病理性骨折。补肾壮骨是中医治疗原发性骨质疏松的主要治则。补肾方药增加骨密度同样能防治类风湿关节炎继发性骨质疏松的形成和发展。
6．血肉有情之品鹿角胶、龟版胶等血肉有情之品的主要成分是胶原蛋白，近来口服胶原蛋白诱导的口服免疫耐受对类风湿关节炎等自身免疫病的治疗作用倍受瞩目。Ⅱ型胶原是关节软骨的主要成分，在胶原和免疫反应在类风湿关节炎的炎症持续和软骨侵袭过程中起重要作用，若能使胶原反应性T淋巴细胞产生耐受，无疑能抑制滑膜炎症和软骨侵袭。中药血肉有情之品的胶原成分是否也能诱导口服免疫耐受非常值得深入研究。
二、药物研究进展
（一）关于应用血化瘀药治疗类风湿关节炎根据祖国医学理论分析，类风湿关节炎疾病很多居于“血分”，瘀血症状多见，特别是变性性关节疾病，血液病伴发关节病，以及累及关节的皮肤疾病等。由于这类疾病病程较长，因此也多见瘀血。正如《医林改错》所推出“痛久必有瘀血”。因此，活血化瘀药在治疗类风湿关节炎疾病中应用较多。根据现代药理研究，活血化瘀可以使发生透明均质样变的胶原纤维发生疏松化和恢复正常，有使结缔组织吸收恢复正常形态的作用，且能明显抑制抗原结合细胞数，对免疫的多个环节有作用。亦有报道，活血化瘀可扩散血管口径，加速血流，血流量增加而改善血循环和微循环，降低血液粘滞性，增加氧运，消除水肿，止出血，消除渗出物等作用。因此古今医学家都很重视活血化瘀，积有很多临床治疗方法和经验。常用的活血化瘀药有丹参、川芎、红花、归尾、赤芍、泽兰、牛膝、鸡血藤、荆三棱、蓬莪术、苏木、乳香、水蛭、虻虫、地鳖虫、穿山甲，其他还有益母草、月季花、王不留行、急性子、鬼箭羽、刘寄奴、落得打、虎杖根、皂角刺、郁金、姜黄、延胡索、马鞭草、平地木、毛冬青、石见穿、喜树等，根据作用轻重，可有活血、破血、散瘀，软坚和止痛的不同。活血化瘀法在中医临床上应用时可灵活地与其他治法结合联用，如活血通络（活血药加通络祛风药）、通阳祛瘀（活血药加温通补阳药）、益气活血（活血药加益气药）、理气活血（活血药加理气药）、活血搜风（活血药加虫类动物类药）、活血凉血（活血药加凉血解热药）。其他还可结合痹证病因加祛风、化温、温寒、清热、补虚等药物。这就形成古今临床各式各样治疗痹证的经验方，处方很多，此处不一一论述。
（二）以免疫学观点应用中草药治疗类风湿关节炎
类风湿关节炎多为免疫功能失调，TH/TS比值显著降低，有鉴于此，不少临床医家，建议应用免疫调节制剂治疗类风湿关节炎。现代西药的免疫促进剂（如左旋咪唑、胞壁酰二肽等），免疫抑制剂［如环磷酰胺、硫唑嘌呤（6-MP）、环孢菌素］，以及肾上腺皮质激素等虽广泛应用于临床，但由于毒副作用较大，不少病人不能坚持治疗。因此，近年来以免疫学观点应用中草药的医家逐步增多，并取得一定疗效和经验。如以雷公藤制剂作为免疫调节剂（免疫抑制为主）治疗类风湿关节炎取得显著疗效。有人证明黄芪等益气药能增强网状内皮系统吞噬功能；中医的四种补方（四君子汤、四物汤、六味地黄丸及参附汤）均能明显地促进淋巴细胞转化及形成活性花环。清热解毒药也有免疫调节作用（主要是免疫抑制，亦有人认为是抑制与增强均有）。根据部分资料，按具有免疫促进和免疫抑制作用的中草药归纳如下，以供临床参考：
免疫促进类：党参、黄芪、白术、灵芝、仙灵脾、仙茅、菟丝子、锁阳、五味子、生地、鳖甲、玄参、天冬、首乌、白芍、仙人掌、美人蕉、山药、扁豆、茯苓、香菰等。
免疫抑制类：苍耳子、枳实、防己、柴胡、秦艽、卫茅、雷公藤、苍术、细辛、辛夷以及大部分活血化瘀药（如上述）和清热解毒药（如黄芩、龙胆草、黄连、白花蛇舌草、蒲公英、山豆根、连翘等）。
（三）按元素医学观点，尝试中医草药治疗类风湿关节炎
类风湿关节炎中不少都有微量元素缺乏或失调，锌的低下和锌铜比例失调在类风湿关节炎中亦有所见，特别是老年人或痹证肝肾两虚病人中尤为多见。因为中医“肾”实质是与锌、锰、铜等的生理作用和代谢水平相对应。有研究发现，锶、锰、铜等元素含量有类似“肾气”曲线的年龄特点。有人提出中药含有丰富的微量元素，许多中药的药理作用可能与其中所含微量元素有关，特别是矿物类药。但有人提出要重视生物配体作用，不能过分强调微量元素作用，即“微量元素对号入座论”，必须以中医中药理论作指导，保持和突出中医特色。综合资料共测定85种中草药部分微量元素的含量，结合这些药的中医理论和临床实践经验而得到启发，按元素医学观点，选用中草药治疗类风湿关节炎值得尝试。这是中西医结合的新领域。中草药含有的微量元素种类举例如下，以供应用参考。何首乌含有丰富的铁、锌、锰，其含量高于其他补益药；黄芪中硒含量较多；中成药如六神丸含有铁、锌、砷，故有解毒消肿作用，其他如旱莲草、桑椹子、仙鹤草、熟地均含铁较高；鳖甲、白芍、扁豆、桑椹含锰较高；女贞子、黄精、党参、熟地含钴较高等。
（四）虫类药治疗类风湿关节炎
虫类药的应用对经久不愈的病例，以虫类药搜风通络的报道甚多。如益肾蠲痹丸内即是补肾剂中重用虫药者。六虫汤组成为炙全蝎、炙蜈蚣各1～1.5g（研吞），炙蜣螂、炙蕲蛇、甘草各4.5g，炙■虫6g，鹿衔草、寻骨风、钻地风、露蜂房各9g，当归15g。
1．蛇制剂上海光华医院报道以蛇制剂为主，中西医结合治疗类风湿关节炎的台疗方案，为急性期或慢性活动期类风湿关节炎用蛇粉加消炎痛配合呋喃硫胺；慢性期或稳定期用蛇制剂加中药糖浆，逐步递减消炎痛及其他止痛剂，直至停用激素。盖蛇能外彻皮肤，内走脏腑，无处不到，有透骨、搜风、截惊、定搐之功。蛇乃血肉有情之物，不同于一般草木之品，凡风毒壅于血分之疾，非此不除，故称为载风之要药。
2．蚂蚁蚂蚁是一种强壮药，含有蛋白质、氨基酸、多种维生素、微量元素，具有抗衰老作用，是性功能增强剂、免疫调节剂，又是一种广谱的免疫增效剂。可治虚损性疾病，达到健身的目的。有报道称，蚂蚁风湿灵系列药无毒副反应，能改善关节疼痛和晨僵，并能消肿，临床上取得了一定疗效。
另外，由于经验积累和现代药理研究而发掘发展的一些单方、验方和单味药，在临床上应用取得较好的疗效。这些方药并不完全按照中医病因的观点而被选用，如现代应用较多并有一定疗效的雷公藤制剂、蚂蚁类制剂治疗类风湿关节炎；重用甘遂治疗关节肿大型类风湿关节炎。选用雷公藤是因为它有免疫调节、消炎止痛之功；蚂蚁为中国古代传统的补益食品；甘遂是中国的逐水利尿药。这些都不是针对祛风、温寒、化湿的中医病因治则而用药的。其他如用马钱子丸，刺人参等治疗类风湿关节炎的方药很多。它们虽不符合中医的病因学观点，却在临床上取得了满意疗效，值得进一步发掘和推广。现就常用药物列述如下：
（1）雷公藤是治疗类风湿关节炎病例报道最多，研究较广，疗效肯定，具有发展前途，临床较为理想的中药之一。具有抗炎、镇痛、免疫抑制作用及抗凝作用。本药毒性大，毒性含量在根皮部，皮去则毒性低，但疗效也稍逊。雷公藤中毒量与有效量较为接近，其副反应报道较多，对胃肠道、皮肤粘膜、月经等均有影响。因此应严格控制剂量。
（2）青风藤能祛风湿、通经络、止痛。主要成分青风藤碱，经药理试验表明有显著的镇痛、抗炎、抗过敏作用。已有提取物风痛宁片（西那美林）供应于临床。有报道用青风藤生药9g，加麻黄6g（后下），水煎浓缩，早晚分服。有人以青风藤治疗类风湿关节炎，方用青风藤30～50g，秦艽、寻骨风各15g，何首乌30g。青风藤用量大时可有副反应，用甘草同煎或用量由小到大可减轻副反应。
（3）马钱子本品开通经络，透达关节，远胜他药，少少服之，可令胃腑蠕动有力，则胃中之食必速消，所以用它治痹，无刺激胃腑之弊。配伍适量，可寒可热，能补能行，一药多能。剂量宜小到大，过量将引起抽搐等毒副反应。
三、中成药研究进展
（一）风湿寒痛片
［研究概况］
1．风湿寒痛片的方义风湿寒痛片的方义有三：①以青风藤、桂枝、附子、生薏苡仁等祛风散寒、利湿通络；②以鹿茸、枸杞、黄芪等扶正固本，调节整体；③佐以黄芩等。全方共21味药，具有祛风散寒，利湿通络，扶正固本之功。
2．实验研究
（1）本药经过急性毒药试验，结果表明无毒性反应，可供临床使用。
（2）目前正在进行痹证模型试验治疗研究。
［临床应用］
1．治疗方法本组病例均以风湿寒痛片单一药物进行治疗观察，不配合中西医抗风湿药物。服药方法为风湿寒痛片口服6～8片，每日2次或3次，病情重者可加倍服用12～16片，不超过20片，每日3次。服药过程中如有口干、咽痛等现象，可加服清胃黄连片丸或黄连上清丸，每日1～2丸，症状即可消失。若患者疼痛剧烈，可配合非甾体抗炎药，如萘普生每日2片（200mg），可以辅助止痛，待疼痛减轻或消失后停服，继续服用风湿寒痛片以巩固疗效。1个月行1次临床或实验室检查，判定疗效，决定下一步治疗。
2．治疗体会风湿寒痛片是“扶正祛邪，标本兼治，服用方便，安全有效”的新型中成药。对于早期类风湿关节炎有较好疗效。它不仅对临床症状、体征有明显改善，而且对ESR、ASO、RF实验指标亦有较好的改善。
风湿寒痛片以治本为主，其作用是“祛风散寒，利湿通络，扶正固本”。与非甾体抗炎镇痛剂不同。因此在治疗过程中，对病情较轻或初发病例疗效显著，对病情重，病程长者，开始疗效缓慢，但随着病情变化而逐渐好转，而且疗效稳定。为此，治疗时需视病情决定用药量，服药至少坚持1个月，才能巩固疗效。
对病情较重，病程较长的类风湿关节炎，可在服用风湿寒痛片的同时，配合风湿治疗仪、TDP、外敷药等以提高疗效。疼痛剧烈者，亦可配合萘普生等抗炎镇痛剂治疗，疼痛减轻后，停用配合药，继续服用湿寒痛片巩固治疗。
（二）风痛安胶囊
［研制概况］
1．风痛安胶囊的方义防己、木瓜、桂枝，祛风湿，止痹痛疼；石膏清热、泻火、除烦；姜黄、海桐皮活血通络，祛风止痛；忍冬藤、连翘清经络之热，散结止痛，合之凑清热利湿，活血通络之功。
2．实验研究
药厂提供的风痛安胶囊。用前将胶囊内的药
（1）实验药物物倒出称重量，用蒸馏水配成所需的浓度备用。全部实验均灌胃给药。
（2）实验动物家兔、大鼠、小鼠。均由白求恩医科大学动物饲养场提供。
3．实验结果取基础体温相同，体重1.8～2.1kg的家兔18
（1）解热作用只随机分为3组。在室温23±1℃的条件下，第一组用1.25g/kg的风痛安灌胃；第二组用2.5g/kg的风痛安灌胃；第三组用等量的生理盐水灌胃。1h后，由家免耳缘静脉按1ml/kg注入精制大肠杆菌毒素。然后每10min测1次体温，共测4h。实验结果，动物的发热效应一般根据以下3项指标来进行综合判定。
发热曲线：以每组动物体温升高数的均数作纵坐标，时间为横坐标。发热曲线表示，对照动物体温上升最明显，用风痛安1.25g/kg组的动物体温上升较缓慢，而用风痛安2.5g/kg的动物体温升高与对照组相比较为低平（P＜0.01）。说明风痛安在家兔口服1.25～2.5 g/kg时，就有明显抑制发热效应的作用。
发热高峰，计算各组动物间发热高峰值。对照组发热高峰值高，小剂量组稍低，而大剂量组最低。但对照组与小剂量组相比P＜0.01，动物发热高峰值仍有差异；对照组与大剂量组相比P＜0.001，其差异非常显著。说明风痛安能抑制大肠杆菌内毒素所致的发热高峰。
体温反应指数：计算每只动物的发热曲线与基线之间的面积，代表发热高度和持续时间。在普通坐标纸上以时间为横坐标（1h=3cm），发热高度为纵坐标（1°C=4cm），按梯形面积计算4h的发热面积，风痛安在2.5g/kg的用量时，对大肠杆菌内毒素引起的发热高度及持续时间较对照组有明显的抑制作用（P＜0.01）。
（2）风痛安的抗炎作用取体重180～200g的大鼠30只随机分为3组。第一组用生理盐水灌胃作对照，第二组用2.5g/kg的风痛安灌胃，第三组用0.5g/kg的阿司匹林灌胃。1h后，于大鼠右后足跖腱膜下注射1％角叉菜胶0.1ml，注射后按规定的时间测右后足肿胀程度。
结果表明，风痛安按2.5g/kg口服时，能明显抑制由角叉菜胶引起的大鼠足肿胀（P＜0.01），其作用与0.5g/kg阿司匹林的作用相似，但较阿司匹林起效缓慢。
4．毒性实验
（1）急性毒性实验：取体重18～20g的小鼠20只随机分两组，一组以风痛安16g/kg灌胃1次，另一组灌等量生理盐水。给药后，动物活动自如。观察72小时后，动物无一例死亡。
（2）亚急性毒性实验：取体重90～100g的大鼠30只随机分为3组，第一组给等体积的生理盐水灌胃作对照，第二组按风痛安5g/kg灌服，第三组按风痛安10g/kg灌服。每日1次，连续服药12日，给药期间，动物活动自如，进食正常。每3日测体重1次，末次给药后24小时将动物处死化验血常规、血小板，血红蛋白以及GPT、TTT、BUN，同时将肝、心、脾、肺、肾取出作病理切片检查。
各项化验检查、病理切片均表明给药组与对照组无异常改变。
［临床应用］
本组病例均为以风痛安胶囊（药组成：木防己、木瓜、薏苡仁、忍冬藤、海桐皮、通草、滑石、连翘、石膏、黄柏、姜黄等）单一药物治疗、观察。每次口服4～5粒，每日3次，病重者可加倍服用（6～10粒），自开水送服，一个月为1个疗程。本药治疗风湿性关节炎304例，结果能使ESR，ASO，WBC 3项指标迅速恢复正常。动物实验证明，风痛安按2.5g/kg的用量时，对发热的高度及发热的持续时间有明显的抑制作用，口服给药2.5g/kg的风痛安能明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀，其作用与0.5g/kg的阿司匹林的作用相似。说明风痛安有镇痛、解热、消炎作用。此药经急性、亚急性毒性实验表明，在给小鼠的用量达成人剂量的300倍左右时，未见任何不良反应，并对心、肝、肾等脏器无任何损害。
在临床研究中发现，风痛安不但对风湿性关节炎疗效理想，而且对早期类风湿关节炎及 坐骨神经痛也有较好的疗效。
（三）益肾蠲痹丸
［研究概况］
1．方药组成及功用本方由地黄、当归、淫羊藿、骨碎补、全蝎、蜈蚣等20味药物组成。具有益肾壮督、蠲痹通络之功。由于药物配伍既侧重攻补，又兼顾病情之寒热，故对类风湿关节炎症见关节疼痛、肿大、屈伸不利或僵硬畸形、肌肉疼痛瘦削、腰膝萎软者不论寒热虚实均可用。
2．药效学研究
（1）病理学研究研究说明益肾蠲痹丸能使滑膜组织炎症减轻，胶原纤维沉着减少，软骨细胞增生修复，对实验性痹证疗效满意。
（2）抗炎作用研究经过大鼠角叉菜胶性、蛋清性、甲醛性足肿胀和大鼠塑料钮扣肉芽肿，以及大鼠佐剂关节炎等实验表明，益肾蠲痹丸对实验中肉芽肿的渗出物及肉芽组织增生有明显抑制作用，对佐剂关节炎有明显抑制作用。本研究说明益肾蠲痹丸对急、慢性炎症均有较满意的作用，对自身免疫性关节炎亦有较显著的作用。
（3）镇痛作用的研究采用热板法，观察益肾蠲痹丸对小鼠的镇痛作用。结果表明，该药对热板法刺激所引起的疼痛反应有抑制作用。此镇痛结果与临床上关节疼痛服药后有明显改善相一致，说明该药有较好的镇痛作用。
（4）免疫学研究采用小鼠空斑形成细胞的测定、小鼠特异性玫瑰花结形成试验及电泳法，来检验小鼠抗体形成细胞数目、T细胞数及血清IgG含量，研究益肾蠲痹丸对小鼠免疫功能的影响。实验证明，本药可提高特异性玫瑰花结数目和血清IgG含量，对抗体形成细胞数有促进趋势，显示对体液细胞免疫均有明显促进与调节作用。
3．毒理学研究
（1）急性毒试验以小鼠能够接受该药的最大浓度、最大体积灌胃，连续观察7天，未见任何毒副反应，亦无1只小鼠死亡。重复实验结果相同。
（2）长期毒性试验实验分大鼠和家兔两组动物进行。药物剂量按大、中、小3种予以灌胃。实验结果：益肾蠲痹丸对两种动物的活动、行为、体重、心电图、周围血象以及肝肾功能均无明显影响。病理组织学检查结果；给药组与对照组无明显差别。益肾蠲痹丸的消炎镇痛作用、免疫学及毒理学实验结论与临床观察结果相一致，证明该药是一种治疗类风湿关节炎的高效、安全、理想的新药。
［临床应用］
根据临床实践，常规服药量以每日3次，每次8 g为宜。但对一些病程长、病情重，曾服用多种药物治疗无效者，可加量至每次12g，症状减轻后再改服常规剂量。
（四）正清风痛宁
［研究概况］
正清风痛宁是白云山正清制药股份有限公司生产的纯中药制剂，其主要成分为盐酸青藤碱，系从中药青风藤中提取的有效成分。临床证实该药对治疗多种风湿类疾病均有显著疗效。
植物成分：青风藤药材中主要成分为青藤碱。此外，还会有青风藤碱、乙基青藤碱、双青藤碱、四氢表小檗碱、土藤碱、木兰碱、青藤防己碱及微量百兰花碱、光千金藤碱等。研究证实，其镇痛抗炎、免疫抑制作用主要有效成分为青藤碱。
1．药效学研究
（1）抗炎作用正清风痛宁不仅对炎症的急性渗出期有效，还能抑制慢性炎症的肉芽组织增生。能显著降低5-HT引起的血管通透性增加，对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用，使琼脂肉芽肿重量明显减轻。正清风痛宁对免疫性炎症也有较好的抑制作用，对佐剂关节炎大鼠原发性和继发性足跖肿胀均有明显的抑制作用；对甲醛和蛋清性关节炎也有明显消退作用。研究表明，正清风痛宁的抗炎作用可能通过下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统，促进肾上腺皮质的分泌，也能抑制PG的合成和释放。可通过成纤维细胞上H2受体抑制肉芽组织增生。此外，通过抑制免疫也可减轻炎症反应。
（2）镇痛作用研究表明，正清风痛宁对多种疼痛刺激均有较好的镇痛作用。对热板法，光热刺激及醋酸扭体法所致小鼠疼痛反应均有明显镇痛效应。治疗量下，镇痛作用部位主要在中枢。正清风痛宁还通过抑制PG的合成和释放减轻病变部位的疼痛反应。由于正清风痛宁引起组织胺释放，因而抵消了部分镇痛作用，或使镇痛作用起效时间延长。
（3）免疫抑制作用正清风痛宁对非特异性免疫，体液免疫和细胞免疫均有一定抑制作用。能明显减轻小鼠胸腺和脾脏的重量，对胸腺的影响较脾脏强；对小鼠淋巴细胞转化率、IL-2活性、迟发型超敏反应以及巨噬细胞的吞噬功能与抗体溶血素的形成均呈抑制作用，可延长小鼠同种异体移植心肌的存活时间。正清风痛宁主要是抑制T淋巴细胞的功能，使巨噬细胞吞噬功能及抗体溶血素的形成呈现免疫抑制作用。
2．毒理学研究急性毒性试验表明，正清风痛宁给小鼠灌胃LD50约为710±50mg/kg；腹腔注射LD50为285±29mg/kg；皮下注射LD50为535±41.9mg/kg。
长期用药的毒性试验研究：以正清风痛宁30、90、270mg/kg3种剂量给大鼠连续灌胃3个月。结果剂量为30mg/kg和90mg/kg时，对动物毛色、行为活动、摄食量、体重增长、主要脏器指数、血细胞、血红蛋白、血小板、肝肾功能、血糖血脂以及心、肝、脾、肺、肾、脑、生殖腺等15种重要的脏器的组织形态结构均无明显不良影响。剂量为270 mg/kg，使动物外周血白细胞减少，血糖有所升高，但对骨髓细胞无影响，停药后可恢复正常。说明正清风痛宁在临床推荐用量下长期使用是安全的。但长期较大剂量服时，仍宜注意血象及血糖的变化。
3．组胺释放作用正清风痛宁具有明显的释放组胺作用。组胺系体内重要的神经介质，是致痛、致炎、参与过敏反应的物质，同时也有重要的生理活性。组胺抵消正清风痛宁的部分镇痛作用或延长起效时间。组胺能够致炎，但组胺与成纤维细胞表面的H2受体结合能抑制局部病变组织和关节腔内肉芽组织的增生，具有抗炎作用。组胺既参与各型免疫反应，又有自身反馈调节，抑制T细胞功能，抑制B淋巴细胞生成，抑制补体活性等抗免疫反应的作用和免疫抑制作用。组胺对神经系统有较广泛的生理作用和病理表现，组胺释放与正清风痛宁引起皮疹、皮肤瘙痒等副作用有关，随着组胺在体内释放的减少，此副作用即可消失。
［临床应用］
正清风痛宁是我国数以千计的科学工作者经过长期不懈的研究的高科技成果，是目前治疗风湿病的理想药物。
（五）抗风湿药酒
［研制概况］
抗风湿药酒是笔者主持研制的纯中药制剂，其主要组成有雷公藤、鸡血藤、细辛、穿山龙等6味中药及60°纯高粮酒组成。
1．功能与主治抗风湿药酒具有活血通络、祛风止痛、温经散寒之功。主治寒湿凝聚、瘀血阻络的顽痹如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、Still病等。
2．实验室研究
（1）抗炎镇痛作用：抗风湿药酒对大鼠角叉菜胶性、蛋清性、甲醛性炎症均有抗炎作用。实验表明：抗风湿药酒通过阻断组织胺、5－羟色胺而发挥抗炎作用。
（2）镇痛作用：抗风湿药酒在用小鼠热板法、光热刺激法以及醋酸扭体法的试验中，均有明显镇痛作用。其作用途径是通过对抗炎性致痛介质起作用。
（3）免疫学研究：药理实验表明，抗风湿药酒具有免疫抑制作用，使异常升高IgG，IgA，IgM降至正常，同时具有免疫增强作用，对细胞免疫功能低下者可使其升高。即具有免疫双向调节作用。
（4）对垂体－肾上腺皮质系统的影响：实验表明，抗风湿药酒可明显降低大鼠肾上腺维生素C含量，其结果与ACTH一次给药相似。戊巴比妥钠或地塞米松与抗风湿药酒合用，可完全阻断提取物降低肾上腺维生素C含量的作用，表明抗风湿药酒是通过作用下丘脑，随后兴奋垂体、肾上腺皮质系统所致。抗风湿药酒可降低肾上腺胆固醇的含量，结果与ACTH相似，切除一侧肾上腺后，对侧肾上腺出现代偿性肥大，抗风湿药酒可促进这种肥大。
（5）毒性实验急性毒性实验表明，抗风湿药酒（每ml含生药1g）给小鼠灌胃LD50约6.2g/kg。以抗风湿药酒50、250mg/kg两种剂量给大鼠连续灌胃3个月（按体表面积折算，动物所用剂量分别相当于成人用量的1倍、5倍）。结果，三组对动物行为活动、摄食量、白细胞、血红蛋白、血小板、肝肾功能以及心、肝、肺、脾、肾、脑、生殖腺等重要脏器的组织形态结构无不良影响。说明抗风湿药酒在临床推荐剂量下长期使用是安全的。
（六）风湿康胶囊
［研制概况］
1.风湿康的方义风湿康立方以祛风除湿、温经通络、补肾壮阳、扶正固本为法。该方由洋金花、制马钱子、西洋参、淫洋藿组成。
2．药理研究
（1）镇痛作用雌性小鼠50只，随机分为5组，分别口服风湿康100、200、400 mg/kg，阿司匹林100 g/kg及生理盐水25 ml/kg。试前及给药后30、60、90、120、150分钟以热板法测定痛阈。结果表明，风湿康200/kg给药后60分钟即出现明显的镇痛效果；400mg/kg剂量给药后30分钟出现明显的镇痛效果；阿司匹林100mg/kg给药后60分钟出现镇痛效果。另选雄性小鼠60只，随机分为6组，每组10只，其中4组分别口服风湿康50、100、200、400mg/kg，另两组分别给阿司匹林100mg/kg、生理盐水25ml/kg，给药后30分钟，各组腹腔注射0.7％醋酸10ml/kg，5分钟后开始记录10分钟内各鼠的扭体次数。结果，口服风湿康10ml/kg即呈现抑制扭体反应，随着剂量增大，抑制扭体反应 也愈加明显。
（2）抗炎作用实验动物与分组同前，分别口服风湿康100、200、400、800mg/kg，阿司匹林100mg/kg及生理盐水25ml/kg，给药后30分钟，将1％角叉菜胶0.05ml注入大鼠右足后跖皮内致炎。结果表明大鼠200mg/kg风湿康组在致炎后2小时，400mg/kg给药后1 h即出现抗炎作用。另用消毒棉球埋藏法，研究风湿康的抗肉芽肿作用，结果风湿康对棉球引起的大鼠肉芽肿有明显的抑制作用。随着剂量的增加作用增强。研究风湿康对大鼠佐剂性关节炎的抗炎作用，表明200、400mg/kg，风湿康有明显的关节炎抑制作用，并一直持续至第二十一日。
（3）对小鼠脾淋巴细胞增殖的影响 C 57 BL/6雌性小鼠，分别给予风湿康100、200、400mg/kg，连续7日，末次给药后取脾，制备脾细胞悬液，用培养板培育后测CKM值，结果风湿康对Coxa诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖有不同程度的促进作用，而阿司匹林则无此作用。
（4）对小鼠IL-1产生的影响昆明种雌鼠50只，分别给予风湿康100、200、400mg/kg，连续7日，末次给药同时腹腔注射0.5％水解乳蛋白1.5ml，24h后处死动物，以培养箱培养腹腔渗出细胞，并且PBS透析，微孔滤膜过滤，稀释上清液作为测定IL-1之用。另取C 57 BL/6小鼠，取胸腺制备胸腺细胞加ConA培养，然后收集细胞测定Cpm值，结果风湿康及阿司匹林均不同程度地促进IL-1生成
（5）对微循环的作用 SD大鼠30只，麻醉后，背正中线切开脊部皮肤，用微循环显微镜LMB-1激光多普勒显微血流计、录像系统定量测定血流速度和微血管管径，结果风湿康具有明显改善大鼠皮肤微循环功能的作用。且随剂量加大，作用依次增强。以上结果表明，风湿康剂量在200mg/kg时即呈现明显的药效作用。
3．长期毒性实验研究 SD大鼠（6星期龄），体重80～120g；在恒温（20±2℃）室内饲养1个星期后雌雄分别随机分为4组，每组20只，雌雄各半。风湿康粉末用1％羧甲基纤维钠配成2.5％、5％、12.5％混悬液，即0.25g/kg、0.5g/kg、1.25g/kg，相当于临床剂量的10倍、20倍和50倍。对照组用1％羧甲基纤维素溶液灌胃，每日1次，连续90日。第90日活杀雌雄动物备一半作病检及观察实验指标；另一半继续观察30日后活杀病检。结果表明，受实验大鼠的一般生理及生化指标，在给药组及给药组与对照组之间均未见明显差异；病理检查各组均未见药物所致病理改变，说明给大鼠灌胃三种剂量长达3个月，未见毒副反应。
4．临床研究用于治疗类风湿关节炎62例，近期控制率为17.74％，显效38.71％，有效40.32％，总有效率达96.77％。用药后起效最短1日，最长7日。平均用药57日。类风湿因子转阴率为24.6％，血沉治疗前后比较，下降非常显著（P＜0.01）；关节X线照片对比表明，该药对骨质改变有稳定和改善作用。停药后1年随访，复发率为14.5％，复发病人继用风湿康能较快控制，效果仍显著。
（周伟）