【有机】JACS副主编Erick M. Carreira课题组首次报道了(+)-Euphorikanin A 的对映选择性全合成
大戟科植物（大戟科）是生物活性天然产物的丰富来源。其中，(+)-Euphorikanin A（1）在2016年从甘遂（Euphorbia kansui）中分离出来（Scheme 1），这是一种新型二萜化合物。初步研究表明1对NCI-446和HeLa肿瘤细胞系表现出细胞毒性。从结构上看，二萜1具有5/6/7/3稠合四环骨架，其中包含8个立体中心，并且所有立体中心都是相邻的。该结构还包含一个桥连 [3.2.1]-γ-内酯，在它的Cα-桥头处有羟基取代。尽管ingenane型二萜是一类广泛研究的天然产物，但目前仍未有(+)-Euphorikanin A（1）的全合成报道。近日，苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira教授课题组报道了(+)-Euphorikanin A（1）的首次全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c04210）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
逆合成分析始于六元环（B）的安装，如1⇒3所示（Scheme 2）。而3可以追溯到含稠合[5,5]双环的化合物4。4中核心骨架可以由5中酮和烯酯经极性反转的环化串联反应构建。环庚烯酮6可以合成5，而6本身可以由市售的(+)-3-carene（2）得到。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
合成路线始于化合物6的制备（Scheme 3）。(+)-3-carene（2）在-78 ℃下进行臭氧分解，然后用 CeCl3·7H2O 处理形成二甲基缩醛，所得的链状酮不经纯化直接进行下一步。在动力学控制条件下，酮在LiNi-Pr2和Me3SiCl存在下得到烯醇醚7。化合物7发生Mukaiyama羟醛缩合以三步32%的收率得到相应的醇。最后，该中间体置于回流的乙酸中得到目标烯酮6。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接着，化合物6与Me2CuLi发生共轭加成，所得的中间体烯醇化物再与醛8经羟醛加成以79%的收率一锅反应得到单一非对映异构体醇9。随后仲醇9进行甲硅烷基化生成硅醚10。接下来，氯代二噻烷11与10经烷基化反应以90%的收率得到单一非对映异构体的中间体12。用DDQ氧化裂解PMB保护基得到伯醇13。未纯化的伯醇直接进行Parikh-Doering氧化以两步45%的收率获得醛14。14经HWE烯基化反应得到单一非对映异构体E-烯酯15，这为关键的环化反应奠定了基础。15用SmI2和MeOH处理得到单一产物16。作者推测16是通过Scheme 4中有利的过渡态形成的。作者认为该反应的立体构象取决于以下两个因素：首先，酮、酯与钐形成一种螯合物，然后进入循环过渡态；第二，这个中间体经历了空间相互作用较小的过渡态。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于以上的分析结果，作者设想利用非对映体Z-烯酯可以经酮-烯酯环化得到C(3)位相反的立体构型产物。醛14经Still-Gennari烯基化以76%的收率得到环化前体17。它在相同的反应条件下以较高的收率得到γ-内酯18。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
成功安装EuphorikaninA（1）中的A、C环后，作者致力于完成B环的构建以及A环双键的引入（Scheme 6）。18经PIFA处理使二噻烷裂解得到醛19，再经Ramirez烯基化得到1,1-二溴烯烃20。20经脱硅醚保护得到仲醇，随后在Martin’s sulfurane试剂作用下脱水成烯21。利用Tanino和Myashita开发的方法，二溴乙烯21经Me2CuLi和I2处理产生了乙烯基碘化物22（Tetrahedron Lett. 2006, 47, 861）。内酯22与Davis’s氮氧丙啶发生α-羟基化反应，然后经Dess-Martin氧化得到α-酮内酯23。在-78 ℃下用t-BuLi处理乙烯基碘23形成乙烯基锂中间体，该中间体与α-酮内酯经化学选择性的分子内加成，以40%的收率得到(+)-Euphorikanin A（1）。合成的化合物1的所有分析数据（1H NMR、13C NMR、HRMS、IR、[α]D）均与天然产物报道的数据相符。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：作者以市售的(+)-3-carene（2）为原料，经19步高效实现了(+)-Euphorikanin A（1）的首次全合成。该路线的关键步骤为：（1）通过SmI2介导的酮-烯酯环化串联反应一步即能有效地构建A环和γ-内酯；（2）α-酮内酯经化学选择性加成形成了B环。