转移性肾癌的一线治疗：单药靶向还是联合免疫？
肾细胞癌（RCC）是常见的肾癌类型。在过去的几年中，晚期RCC的多学科治疗发生了巨大变化。2005年，随着VEGF和mTOR靶向疗法的引入，靶向疗法时代开始了。近来，免疫疗法（IO）进入治疗领域，开始是作为单一药物，现在与其他IO和VEGF靶向疗法联合使用。另外，减瘤性肾切除术（CN）的作用已在晚期肾癌中开始应用。
晚期肾癌患者的风险分层
常用的风险分类系统是国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）模型，该模型是在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代开发并验证的。该模型包括KPS评分，贫血，高钙血症，血小板增多，嗜中性粒细胞增多，以及从诊断到治疗少于一年。晚期RCC患者根据危险因素分为有利，中度和较差三个等级。此外，临床医生还使用纪念斯隆凯特琳纪念癌症中心（MSK斯隆）或Motzer的标准对转移性RCC患者进行分层。
IMDC评分
减瘤性肾切除术是否可用于晚期肾癌？
减瘤性肾切除术在转移性肾癌中的作用仍存在争议。CARMENA前瞻性3期CARMENA研究（NCT00930033），将患者（中危或高危）随机分为减瘤术后使用舒尼替尼与单独舒尼替尼治疗。
在2019年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上提出的随访结果使用IMDC标准对患者进行评估，结果表明，对于有2个IMDC危险因素的患者，单独使用舒尼替尼组比使用减瘤术组有明显的益处（分别为31.2和17.6个月）。同时显示，舒尼替尼组中有一部分患者继续接受减瘤术，与仅接受舒尼替尼的患者相比，中位OS更长，分别为48.5个月与15.7个月。
SURTIME（NCT01099423）的研究人员评估了立即减瘤术继之以舒尼替尼，与先使用舒尼替尼再继之以延迟减瘤术。在意向治疗人群中，延迟减瘤术组的OS显著高于立即减瘤术组。
这些结果加在一起，支持前期使用全身疗法，以及一些精心挑选的患者可能会从减瘤术中受益。进一步的研究希望阐明关于减瘤术在转移性RCC中的作用。
联合疗法
直到2018年，晚期RCC患者的治疗标准仍是单药TKI。2018年，这些患者的一线治疗发生了重大转变。
CheckMate 214试验（NCT02231749）将舒尼替尼与nivolumab / ipilimumab进行了比较，结果显示18个月的OS改善（75％比60％），PFS改善（11.6比8.4个月），客观应答率更高（ORR; 42％vs. 27%），以及3到4级AE较少（46％vs 63％）。至少随访42个月的结果显示OS持续改善。治疗组的中位OS为47个月，舒尼替尼组为26.6个月，在部分患者中观察到了持久的反应。
此外，数据显示IO与VEGF靶向的TKI结合已有效。KEYNOTE-426试验（NCT02853331）对晚期RCC患者中的派姆单抗加阿西替尼与舒尼替尼进行了比较。初步分析显示，在中位随访12.8个月时，与舒尼替尼组相比，派姆单抗加阿西替尼组的中位OS更高（89.9％ vs. 78.3％）。与舒尼替尼相比，该组合还显示出优越的PFS和ORR（55.8％ vs. 35％）。派姆单抗加阿西替尼被证明对所有3个危险组均有益，而与PD-L1表达无关。
JAVELIN 101试验（NCT02684006）在未接受过治疗的晚期透明细胞RCC患者中将avelumab（Bavencio）加阿西替尼与舒尼替尼进行了比较。主要终点是PFS和OS。数据显示，PD-L1表达至少1％的患者或者总研究人群中，avelumab加阿昔替尼，中位PFS为13.8个月，舒尼替尼为7.2个月。与舒尼替尼组相比，接受联合疗法治疗的患者的ORR更高，为55.2％。
这些研究为晚期RCC患者制定了新的一线治疗标准。对于中高危的患者，一线治疗可能包括IO组合。
来自CheckMate 9ER（NCT03141177）的数据，近期在2020年欧洲医学肿瘤学会大会上提交。在该试验中，患者被随机分配接受卡博替尼加尼古鲁单抗与舒尼替尼。在意向治疗组中，卡博替尼联合尼古鲁单抗的PFS较舒尼替尼明显改善（分别为16.6个月和8.3个月），降低了40％死亡风险（未达到中位OS）。此外，接受卡博替尼加尼古鲁单抗的患者的ORR较高（55.7％ vs. 27.1％）。此外，接受联合治疗的患者的完全缓解率也更高（8.0％ vs. 4.6％）。
有3项正在进行的研究将进一步为晚期RCC患者提供治疗前景。COSMIC-313（NCT03937219）将评估nivolumab / ipilimumab / cabozantinib与nivolumab / ipilimumab /安慰剂的组合。CLEAR（NCT02811861）将评估pembrolizumab / lenvatinib与lenvatinib / everolimus与suntinib的疗效。PDIGREE研究（NCT03793166）将检查在用nivolumab加ipilimumab治疗后没有完全缓解以及出现进展的患者治疗升级。这些患者将被随机分为继续nivolumab对比nivolumab加卡博替尼治疗。
TKI或IO单一疗法
随着IO组合进入治疗领域，单药TKI在一线领域的作用越来越受到限制。但是，对于有IO禁忌症或低危疾病的患者，仍可以考虑使用单药TKI。
CABO-SUN 2期试验（NCT01835158）根据IMDC比较了中危或高危患者一线卡博替尼和舒尼替尼的疗效，主要终点是PFS。在总共157名患者中，卡博替尼的中位PFS为8.6个月，而舒尼替尼为5.3个月。此外，ORR分别为20.0％和9％。当按MET肿瘤阳性分层时，对PFS数据的亚分析显示，卡博替尼改善了PFS，与MET状态无关。该研究的缺点之一是不包括低风险的患者。但无论如何，卡博替尼被NCCN指南建议为低危患者的治疗选择。
研究人员还评估了单药IO治疗转移性RCC患者的疗效。在KEYNOTE-427试验（NCT02853344）中使用了pembrolizumab。主要终点是根据RECIST 1.1标准的ORR。107例患者的ORR为33.6％。中位缓解持续时间未达到，中位PFS为6.9个月。3个月和6个月的OS率分别为97.2％和92.4％。
总之，上述几项里程碑式的研究重新定义了我们针对晚期RCC患者的一线治疗策略。多学科管理是RCC治疗的未来，通过联合治疗，患者的寿命将更长，更好。
微信号：auromcs