前列腺癌内分泌治疗全面盘点!有哪些药物是您不知道的?

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一。近年来,我国的前列腺癌发病率也呈显著的上升趋势。由于前列腺癌症状隐蔽,初诊时中晚期患者居多,发生局部进展或远处转移。

雄激素刺激前列腺癌细胞生长,体内主要的雄激素是睾丸激素和二氢睾丸激素。大多数雄激素是由睾丸产生的,但是肾上腺以及前列腺癌细胞本身也可以产生大量的雄激素。

通过药物可以降低雄激素水平或阻止它们进入前列腺癌细胞通常会使前列腺癌缩小或生长缓慢,这种治疗前列腺癌的方法叫做激素疗法,或者雄激素抑制疗法。目的是降低体内的雄性激素水平,以阻止它们为前列腺癌细胞提供燃料。但是,仅激素疗法不能治愈前列腺癌。

前列腺癌激素治疗药物大盘点

目前,上市的前列腺癌激素治疗药物(也称内分泌治疗)有很多种,爱诺美康小编查询相关资料总结如下,

促性腺激素释放激素(LHRH)激动剂

  • 亮丙瑞林 Leuprolide (Lupron)

  • 戈舍瑞林 Goserelin (Zoladex,诺雷德)

  • 曲普瑞林 Triptorelin (Trelstar)

  • 组氨瑞林 Histrelin (Vantas)

促性腺激素释放激素(LHRH)拮抗剂

  • 地加瑞克Degarelix(Firmagon)

  • 阿巴瑞克Abarelix(Plenaxis)(因副作用退出美国市场,欧美在售)

  • Relumina(relugolix)

    (已向FDA提出上市申请)

肾上腺雄激素阻断剂

  • 阿比特龙

  • 酮康唑

雄激素类受体抑制剂

一代抗雄激素药物

  • 氟他米特 Flutamide (Eulexin)

  • 比卡鲁胺 Bicalutamide (Casodex,康士德)

  • 尼鲁米特 Nilutamide (Nilandron)

二代抗雄激素药物

  • 阿帕他胺

    apalutamide(Erleada)

  • 恩杂鲁胺

    enzalutamide(Xtandi)

  • 达洛鲁胺

    Darolutamide(Nubeqa)

雌激素类药物

  • 乙烯雌酚(DES)

  • 其他雌激素如雌二醇、甲地孕酮

类固醇激素

  • 氢化可的松

  • 泼尼松

  • 地塞米松

前列腺癌内分泌药物如何实现抗肿瘤?

使用手术或药物降低睾丸中制造的雄激素水平,称为雄激素剥夺疗法(ADT)。睾丸切除术是永久性的雄激素抑制,应用受限。因此,以药物去势为主的内分泌治疗得到了广泛关注和迅速发展。但是,不同的药物治疗前列腺癌的机制是不同的。

一、降低睾丸雄激素水平的治疗

促性腺激素释放激素,也称为黄体生成素释放激素(LHRH),是由下丘脑分泌的肽类物质,是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子,对生殖调控具有重要意义。

①LHRH激动剂

黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂(也称为LHRH类似物或GnRH激动剂)是可降低睾丸产生的睾丸素含量的药物。

LHRH激动剂能够抑制雄激素的合成与释放,使睾酮降低至去势水平,达到与手术去势同样的效果,而且没有因手术去势引起的相关心理问题,具有能够灵活调节治疗方案等优势,已逐渐成为内分泌治疗的常用方法。

首次给予LHRH激动剂时,睾丸素水平会短暂上升,然后降至非常低的水平。这种作用称为耀斑。当开始使用LHRH激动剂治疗时,可以通过服用称为抗雄激素的药物(下文介绍)数周,来避免爆发耀斑发生。

2020新版前列腺癌NCCN治疗指南中建议,可以选择LHRH激动剂(如上述)+一代抗雄激素(尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺)进行治疗。

②LHRH拮抗剂

LHRH拮抗剂同样具有良好的去势效果,可成为潜在的内分泌治疗方案。其中,地加瑞克Degarelix(Firmagon)作为市场上用于前列腺癌治疗的LHRH拮抗剂,有着其独特的临床应用价值和前景。

地加瑞克的作用类似于LHRH激动剂,但是它可以更快地降低睾丸激素水平,但不会像LHRH激动剂那样引起耀斑发作。

二、降低肾上腺雄激素水平

LHRH激动剂和拮抗剂可以阻止睾丸生成雄激素,但是人体其他部位的细胞(如肾上腺和前列腺癌细胞本身)仍可以生成雄激素,从而促进癌症的发展。有些药物可以阻止肾上腺产生雄激素。

阿比特龙(Zytiga)阻断一种称为CYP17的酶(蛋白质),该酶有助于阻止肾上腺产生雄激素。这种药需要每天服用。它不会阻止睾丸制造雄激素,因此尚未进行睾丸切除术的男性需要继续使用LHRH激动剂或拮抗剂进行治疗。由于阿比特龙还可以降低体内其他一些激素的水平,因此在治疗期间也需要服用泼尼松(一种皮质类固醇药物),以避免某些副作用。

2020年新版前列腺癌NCCN治疗指南建议,使用阿比特龙治疗的同时应服用类固醇:
►口服泼尼松5mg qd标准方案
►口服甲基强的松龙4mg bid微粒方案(2B类证据)
►阿比特龙与某种类固醇联用出现进展后,不应给予阿比特龙加另一种类固醇。
另外,酮康唑(Nizoral)用于治疗真菌感染,它也可以抑制肾上腺产生的雄激素,就像阿比特龙一样。它常用于刚确诊的晚期前列腺癌且肿瘤负荷大的患者,可以快速降低睾丸素水平。如果其他形式的激素治疗不再起作用,也可以尝试该药。
但是,酮康唑还可以阻止体内重要的类固醇激素-皮质醇的产生,因此用这种药物治疗的男性还需要服用皮质类固醇药物(如泼尼松或氢化可的松)。
三、阻止雄激素起作用的药物
为了使大多数前列腺癌细胞生长,雄激素必须附着在前列腺癌细胞中一种称为雄激素受体的蛋白质上。抗雄激素治疗是通过与这些受体连接的药物,防止雄激素作用在前列腺癌细胞上,阻止肿瘤生长。抗雄激素治疗药物有时也称为雄激素受体拮抗剂。
目前,已经有6种治疗前列腺癌雄激素受体拮抗剂,包括一代药物氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特;二代恩扎鲁胺、阿帕他胺、恩杂鲁胺、达洛鲁胺。
四、其他抑制雄激素的药物
雌激素(女性激素)曾经是切除睾丸(睾丸切除术)晚期前列腺癌男性的主要替代方法。由于其可能的副作用(包括血块和乳房增大),雌激素已被其他类型的激素治疗所取代。
小结
随着人们对前列腺癌认识的深入,前列腺癌的治疗手段也在不断更新、演化。由于前列腺癌存在激素依赖性,降低雄性激素水平、阻断雄激素受体可以抑制前列腺癌的生长,因此,内分泌治疗成为临床上治疗早期前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式。
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