【人物与科研】上海交通大学张万斌教授课题组Angew. Chem. Int. Ed.：钴催化化学/对映选择性氢化共轭烯炔

导语

过渡金属催化不对称氢化反应是合成手性化合物最为高效且实用的方法之一，因其重要科学意义和巨大社会价值而在2001年获得了诺贝尔化学奖。但是，迄今为止的大多数相关研究主要局限于对映选择性氢化含有一个不饱和键的底物，对涉及多种不饱和键底物的同时化学/对映选择性氢化研究相对较少。众所周知，碳碳三键的还原活性要远高于碳碳双键，因此，在具有类似配位活化模式的情况下，同时化学/对映选择性氢化共轭烯炔的碳碳双键而保留碳碳三键是极具挑战性的课题。近日，上海交通大学的张万斌教授课题组利用手性钴金属催化体系，首次实现了共轭烯炔的高对映选择性和高化学选择性氢化（图1）（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, ASAP. DOI: 10.1002/anie.202106566）。

图1. 钴催化化学/对映选择性氢化共轭烯炔

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

张万斌教授课题组简介

张万斌教授课题组主要关注新型手性配体的设计合成和应用、新有机催化剂的开发及高效催化反应的探索。与此同时，课题组还与工业界紧密合作，致力于在手性药物、手性香料及其中间体的不对称催化合成以及产业化研究。

张万斌教授简介

张万斌，上海交通大学化学化工学院特聘教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年就职于上海交通大学任教授；2013年被聘为校特聘教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。

张万斌教授的研究领域是：（1）有机合成及不对称催化；（2）药物及其关键中间体的高效合成方法；在相关领域发表SCI论文250余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev. 等；获授权发明专利50余项，参与撰写4本（章节）英文书籍；研究成果被有机化学、C&EN、SYNFACTS、organic-chemistry.org等杂志和网站专题报道；主持和参加国家自然科学基金重大、重点、重点国际合作和面上项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目和比尔梅琳达盖茨基金会项目以及与国内外多家企业的产学研合作项目等多项课题研究；有多项成果获得了工业化应用，“青蒿素的高效合成”入选2012年国内十大科技新闻和2012年上海市十大科技成果，获2019年度“上海市产学研合作优秀项目奖”特等奖和2020年度上海市自然科学一等奖。

前沿科研成果

钴催化化学/对映选择性氢化共轭烯炔

早在1973年，Ohgo及其合作者就报道了首例钴催化不对称氢化烯烃的研究工作，但是直到最近十年间，Chirik课题组才利用双亚胺吡啶钴和双膦钴催化体系在C=C类底物的不对称催化氢化领域取得了突破性进展。张万斌课题组在2019年通过辅助配位和弱作用力促进策略首次实现了C=N类底物酰腙的钴催化不对称氢化，以高收率和高对映选择性获得手性肼类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767–15771）。这些开创性的研究成果因其显示出的潜在应用价值而受到了学术界和工业界的广泛关注。然而，这些Co催化剂在不对称氢化反应中只能作为其同族Rh和Ir催化剂的替代而不是补充。在共轭烯炔的不对称氢化反应中，选择性地活化烯基和炔基的能力差异是有效实现化学选择性和对映选择性控制的关键因素。由于铑金属较大的原子半径和较强的电子转移能力，在此前的尝试中利用酰胺导向基团活化烯基的同时也能轻易活化炔基，因而无法实现化学选择性。因此，课题组在本文中设想是否可以利用具有较小的原子半径和较弱的电子转移能力的钴金属催化剂实现高效的化学/对映选择性氢化共轭烯炔，解决铑金属催化剂无法解决的问题。

具体工作中，初步条件筛选结果显示QuinoxP*-CoCl₂-Zn显示出最好的催化效果。在确立最优反应条件后，对底物适用范围进行了考察，芳环上取代基的位置和电性对氢化反应几乎没有影响，最终以高化学选择性和优异的对映选择性合成了一系列手性炔丙基胺类化合物（图2）。

图2. 底物适用性研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步明确催化循环中的活性物种，进行了机理研究实验。在以市售CoCl(PPh₃)₃作为钴前体进行控制实验，额外加入ZnCl₂可明显提高反应活性，而对对映选择性没有影响。研究结果进而表明，锌粉还原二价钴络合物随之生成的锌离子对促进反应起着重要作用。推测锌离子通过对氯原子的攫取有利于形成高活性的阳离子钴中间体，并提出了可能的Co(I)-Co(III)氧化还原反应机理（图3）。

图3. 机理研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究。在额外添加ZnCl₂情况下，模板底物的氢化反应可在低催化剂用量（S/C = 2000）下获得98%的收率和98.9%的对映选择性。氢化产物可以通过简单的转化反应合成多种重要手性化合物，如乙酰辅酶A羧化酶抑制剂和手性三唑化合物等（图4）。

图4. 应用研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

上海交通大学张万斌课题组利用钴催化剂首次实现了共轭烯炔的高效不对称选择性氢化，以高化学选择性和高对映选择性合成了一系列手性炔丙基胺类化合物。该方法利用丰产金属钴独特的催化性能完成了稀有金属铑难以实现的转化，体现了丰产金属催化剂在不对称催化反应中的优势。这一成果近期发表在在Angew. Chem. Int. Ed.上，该论文的第一作者为胡艳华博士，通讯作者为张万斌教授。上述研究工作得到了国家重点研发项目、国家自然科学基金委和上海市教委的资助。