不可忽视的儿童系统性红斑狼疮危象
摘要
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是累及多脏器的自身免疫性疾病，随着糖皮质激素和免疫抑制剂的联合应用，患者的存活率有了显著的提高。由于疾病活动度高、早期脏器受累和更多免疫抑制剂的应用，儿童SLE患者病死率明显高于成人，为尽早识别儿童SLE危象，通过合理治疗降低其病死率和改善长期预后，本文就与儿童SLE相关的狼疮性肾炎、血栓性微血管病、神经精神性狼疮、弥漫性肺泡出血、心包填塞、狼疮性肠系膜血管炎、灾难性抗磷脂抗体综合征和感染等危重症表现及诊治进行了阐述。
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）为自身免疫性炎症性疾病，临床表现为多脏器受累，血清学表现为存在特异性自身抗体和补体下降，病理表现为免疫复合物沉积和血管炎。随着糖皮质激素和免疫抑制剂的联合应用，SLE患者的存活率有了显著改善，但其病死率仍为普通人群的2～3倍。我国近期SLE患者的全国多中心登记资料显示，感染是最常见的死亡原因（占65.8%），其次是狼疮性肾炎（占48.6%）、血液系统异常（占18.1%）、神经精神性狼疮（占15.8%）和间质性肺炎（占13.1%）。
0～19岁青少年SLE患者的病死率是普通人群的11.37倍。相对于成人患者，儿童患者有更高的疾病活动度、更早的脏器受累和更多的免疫抑制剂应用，可能是儿童SLE患者病死率高的原因。在以风湿性疾病收入儿童重症监护病房（PICU）的患儿中，SLE占48%，因此PICU医生应警惕SLE患儿的危重症表现，同时对任何不明原因脏器功能损害的患儿应明确有无SLE可能，积极做好防治工作，从而降低SLE患儿的病死率并改善其长期预后。以下阐述常见的儿童SLE危象诊断和治疗。
1. 狼疮性肾炎
(lupus nephritis，LN)
LN是SLE的常见、严重合并症，59.6%的儿童SLE患者在疾病诊断时已出现LN。我国儿童LN的资料显示，30.7%LN患儿发生急性肾损伤，2.5%患儿表现为急进性狼疮肾炎，多数为>10岁的年长儿，62.8%伴高血压、66.1%病理表现为Ⅳ型LN。急进性LN患者往往贫血和血尿严重，血肌酐水平增高，57.1%患者在10年内可能进展为终末期肾病。因此儿童重症医学科医生对急性肾损伤患儿进行病因诊断时应包括SLE，特别是年长儿（>6岁）伴发热、皮疹、关节症状和血液系统受累时更提示有SLE的可能，在积极生命支持的同时尽快完善免疫学检查和肾活检可以明确SLE诊断。部分LN患儿在疾病治疗过程中病情加重，发生肾功能受损，如患儿存在药物治疗依从性差、持续SLE疾病全身活动和血清学活动（抗ds-DNA抗体滴度高、低补体血症）以及未服用抗疟药应首先考虑LN疾病复发，否则需考虑感染等因素所致。
尽早行肾活检，依据不同肾脏病理特点治疗已是LN治疗共识。病理为Ⅲ、Ⅳ型增生性LN易发生急性肾损伤。治疗首选糖皮质激素和环磷酰胺，分为诱导缓解阶段和维持治疗阶段。对急进性LN患儿可联合血液净化包括血浆置换和免疫吸附治疗。
中国医师协会儿科分会血液净化专业委员会建议：对于(1)危及生命的重症SLE，如SLE疾病活动指数（SLEDAI）≥15分；(2)狼疮危象，如急进性LN；(3)对激素、免疫抑制剂治疗无效等难治性狼疮或有应用禁忌者，在基础治疗之上，可考虑血浆置换治疗。每天或者隔天1次，3次左右，3～5 d后再根据患儿的SLEDAI评分、自身抗体滴度等情况，综合分析确定个体化治疗方案。除单纯的血浆置换治疗外，对于青少年患儿也可考虑双重血浆置换模式，选择性地清除血浆中的大分子物质，将有益的小分子物质输回体内，节约血浆用量。对于自身抗体高滴度的重症活动性狼疮可考虑DNA免疫吸附治疗。
2. 血栓性微血管病
(thrombotic microangiopathy，TMA)
TMA是累及多系统的微血管病。临床特征是血小板减少、微血管病性溶血性贫血和血管内皮严重受损导致的脏器缺血性损害。病理特点为小血管内皮细胞肿胀、管腔狭窄，部分小血管腔内可见血栓形成。如果不及时治疗，TMA患者的病死率高达90%。
TMA是病理诊断，可分为原发性及继发性。原发性TMA往往与遗传性补体因子缺陷或血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）基因缺陷等有关。继发性TMA可能为抗ADAMTS13抗体使ADAMTS13活性降低或抗补体相关抗体所致。SLE是继发性TMA的常见原因。国外以及我国大陆和台湾地区SLE合并TMA的发生率为1%～4%。我院资料显示，合并TMA患儿血清补体C3均明显降低（<0.18 g/L），抗ds-DNA抗体阳性率高（占82%）。SLE疾病高活动（SLEDAI>10分）、肾脏受累（特别是Ⅳ型LN）和出现急性肾损伤是SLE合并TMA的高危因素。SLE疾病本身可表现为自身免疫性溶血性贫血和血小板减少性紫癜，容易掩盖TMA的表现，SLE患儿出现贫血时反复外周血涂片检测裂红细胞有助于及时识别TMA。
SLE合并TMA的诊断需要结合临床表现和辅助检查结果综合判断。可参照以下诊断方法：SLE患者中TMA性溶血性贫血及血小板减少为2个主要条件，发热、神经系统受累、肾脏受累和ADAMTS13活性降低为次要条件，符合2个主要条件＋1个次要条件，并除外其他原因引起的血小板减少和溶血性贫血等，可诊断SLE合并TMA。ADAMTS13活性明显降低（<5%～10%）、H因子检测和肾脏病理活检证实肾脏TMA的存在可支持诊断。
甲泼尼龙冲击联合血浆置换及免疫抑制剂是SLE合并TMA最常用的治疗方案，其次为甲泼尼龙冲击联合血浆置换治疗。免疫抑制剂的选择，环磷酰胺占50%，霉酚酸酯占15%，其他为硫唑嘌呤和来氟米特，也可应用免疫球蛋白治疗。血浆置换是治疗TMA的主要方法，一旦SLE患者出现无法用其他原因解释的TMA性溶血性贫血和血小板减少，最好能在4～8 h内开始血浆置换治疗。根据病因控制情况、血红蛋白、血小板计数和血肌酐是否正常，来决定血浆置换持续时间，通常血浆置换每天1次，共7～14 d，对大多数TMA患者已经足够。对复发、难治的TMA，除了激素及血浆置换外，还可试用利妥昔单抗，剂量375 mg/m2，每周1次，连续应用4周。对传统治疗无效的儿童SLE合并TMA患者，可尝试依库珠单抗（Eculizumab）阻断补体活化途径的治疗方法。
3. 神经精神性狼疮
(neuropsychiatric SLE，NPSLE)
NPSLE是指SLE患者在疾病过程中出现神经和精神症状。15%～40%的成人SLE患者在发病时出现NPSLE，约25%的儿童SLE患者有神经精神症状，可以是疾病的最初表现。1%～5%的狼疮患者可出现严重的NPSLE，表现为急性认知功能障碍、运动障碍、抽搐、快速进展的横贯性脊髓炎等。儿童重症医学科医生应警惕以神经精神症状起病的SLE患儿，诊断时需予以重视。NPSLE的发生与SLE患者脑血管病变、自身抗体和促炎因子有关。荟萃分析显示，NPSLE患者抗磷脂抗体、抗核糖体P抗体和抗神经抗体阳性率高，这些增加了SLE患者合并NPSLE的风险，狼疮合并脑卒中患者尤其要仔细评估有无合并抗磷脂综合征。
NPSLE的诊断包括详尽的病史、不同神经和精神症状 [1999年美国风湿病学会命名和定义19种SLE患者的神经精神病症状，包括中枢神经系统的无菌性脑膜炎、脑血管疾病、脱髓鞘综合征、头痛、运动失调、脊髓病、癫痫症、急性意识模糊状态、焦虑症、认知功能障碍、情绪障碍、精神病；外周神经系统的急性炎性脱髓鞘病变（吉兰-巴雷综合征）、自主神经病变、单神经病、重症肌无力、脑神经病变、神经丛病变]、仔细的体格检查、眼科检查，以及与病情特点相关的辅助检查，包括脑脊液检查、核磁共振扫描和神经电生理学检查等。诊断SLE合并NPSLE时还需除外其他原因，如颅内感染、噬血细胞综合征、血栓性血小板减少性紫癜、高血压脑病以及药物治疗的不良反应等。
目前儿童NPSLE的治疗证据很少，主要参考成人NPSLE的治疗建议，包括SLE疾病本身的治疗和神经系统合并症治疗。对于严重NPSLE，欧洲抗风湿联盟推荐用甲泼尼龙冲击联合静脉环磷酰胺诱导缓解，然后可以选用硫唑嘌呤维持治疗以防止复发。对抗磷脂抗体阳性的患者需要抗凝治疗，最常用的是华法林，国际标准化比值（INR）控制在2～3，对反复抽搐发作的NPSLE需要长期的抗癫痫治疗。其他治疗包括利妥昔单抗、静脉输注免疫球蛋白、免疫吸附或血浆置换。
4. 弥漫性肺泡出血
(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)
SLE患者累及肺部的临床表现多样，包括胸腔积液、弥漫性间质性肺病、肺栓塞、肺动脉高压和DAH。DAH是SLE的一个少见但严重、可危及生命的合并症，SLE患儿DAH的发生率高于成人，且预后更差。DAH往往出现在疾病早期，狼疮疾病活动性高，临床表现为咳嗽、气促、呼吸困难、心动过速、低氧血症，一半以上的患者合并脓毒症，病死率为42.1%～47.0%。不良预后因素包括合并有脓毒症、活动性增生性LN、血小板减少、神经精神症状和需要应用呼吸机辅助通气等。对病因不明肺出血收治PICU的患儿，特别是伴有皮疹、关节症状等多系统受累表现时，应考虑SLE合并DAH可能，尽快诊断和治疗可以改善预后。
SLE患者满足以下3项标准：(1)至少有1个肺部体征或症状，包括呼吸困难、咳嗽、咯血、低氧血症，插管或支气管镜检查显示血液回流；(2)与基线相比，48 h血红蛋白下降超过1.5 g/dl；(3)胸部X线或胸部CT扫描表现为新的弥漫性渗出病变，可诊断为SLE合并DAH。高分辨胸部CT比普通CT更敏感。约1/3～1/2的患者没有明显咯血和贫血表现，如出现红细胞压积骤降、低补体血症和缺氧表现，应考虑有发生DAH可能。DAH需与免疫性血管炎、肺肾出血综合征、抗磷脂抗体综合征以及药物特别是应用抗凝治疗引起的出血等相鉴别。
DAH病死率高，目前没有SLE合并DAH治疗的随机对照研究，主要治疗方法有甲泼尼龙冲击联合支气管肺泡灌洗、环磷酰胺、血浆置换和静脉输注丙种球蛋白，也有用脐血间充质干细胞治疗的报道。
5. 心包填塞
近期大样本研究显示，17.8%的儿童SLE患者发生急性心脏病变，多数发生在SLE诊断后的第1年内，表现为心包炎、心肌炎、心瓣膜病变和冠状动脉炎等。与成人相比，儿童SLE患者发生心包炎和（或）心肌炎的比例更高，是成人的4.4倍。中枢神经系统受累、肾脏受累和男孩是儿童SLE患者发生心脏受累的危险因素。
心包积液是儿童SLE患者最常见的心脏受累表现，占24%～31%，其中3%～24%发生在SLE起病时，应引起PICU医生高度关注。心包填塞由大量的心包积液所致，造成心室舒张受阻和心排血量降低而危及生命。儿童SLE患者发生心包填塞比例较成人高，约为1.3%～6.0%，可以发生在疾病的整个过程中。心包填塞表现为胸痛、呼吸短促，仰卧位时加重，坐起后症状可部分减轻，体检可发现有心动过速、低血压和颈静脉怒张，X线胸片提示心影增大，心脏超声有助于明确诊断。一旦诊断确立，需要立即治疗以减少心包积液量，超声引导下的心包穿刺术优于外科手术引流，而且并发症和病死率更低，同时给予甲泼尼龙冲击和环磷酰胺等免疫抑制剂治疗。
6. 狼疮性肠系膜血管炎
(lupus mesenteric vasculitis，LMV)
LMV为SLE严重的腹部表现，是SLE患者潜在致命性并发症之一。成人SLE患者LMV的发生率约为0.2%～9.7%，儿童SLE患者LMV的发生率为2.5%～3.6%。LMV是SLE患儿急性腹痛的最常见原因，可占到18.5%～45.5%。SLE诊断明确的患儿出现急性腹痛时，PICU医生需尽快明确有无LMV可能；对不明原因的急性腹痛患儿，应注意与SLE合并LMV相鉴别。
因为LMV缺乏特异性的临床表现和实验室检查方法，诊断可能有一定困难。LMV的临床特征为突然发作的弥漫性剧烈腹痛，可伴有恶心、呕吐和便血。LMV继发性肠道缺血可导致肠穿孔、肠出血和50%的病死率。儿童患者更容易出现复发，复发率达39.1%。LMV最常累及肠系膜上动脉，导致回肠和空肠血供受限（占80%～85%），其次是直肠（占14%）和胃部受累。腹部增强CT是诊断LMV的有效手段，特征是肠扩张、因肠壁显影异常增强出现同心圆结构和因肠系膜血管充盈表现为梳齿征，还可以表现为肠壁增厚和腹腔积液。诊断SLE合并LMV时，需要排除其他引起急性腹痛的原因，如急性胃肠炎、胃肠道溃疡、急性胰腺炎、腹膜炎和引起腹痛的其他外科疾病等。
大多数SLE并发LMV患者通过早期诊断和积极的免疫抑制治疗而获得缓解，可避免肠道缺血、坏死和穿孔等严重并发症。治疗方案包括禁食、应用甲泼尼龙冲击和环磷酰胺治疗，也有应用利妥昔单抗治疗的报道。虽然早期手术干预可提高患者的存活率，但是及时准确地诊断LMV和应用免疫抑制剂治疗可避免不必要的手术干预。
7. 灾难性抗磷脂抗体综合征
(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)
CAPS发生于抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白-1抗体）和（或）狼疮抗凝物阳性的患者，多见于原发性抗磷脂抗体综合征和SLE患者。临床特点为短时间内（几小时至几天）出现多发性小血管血栓，导致急性多器官功能衰竭，病情凶险，病死率高达37.0%～55.6%，需及早治疗。28.9%的儿童CAPS继发于SLE，CAPS也可以是SLE患儿的首发表现，合并感染或有外周血管血栓形成的患儿更容易发生CAPS，但是儿童CAPS的病死率较成人患者低。
现阶段缺乏儿童CAPS大样本的前瞻性治疗研究，建议参考成人治疗指南，糖皮质激素和环磷酰胺控制SLE的免疫炎症和疾病活动，联合血浆置换和（或）静脉应用丙种球蛋白清除抗磷脂抗体、免疫复合物和炎症因子，同时应用抗凝治疗预防血栓形成。由于抗凝治疗会导致出血风险增加，需加以监测和预防。对于难治或复发病例，也可以选用利妥昔单抗和依库珠单抗治疗。
8. 感染
大样本的病例研究显示，在SLE诊断的最初5年，感染和疾病活动是SLE患者死亡的主要原因。SLE疾病本身存在免疫功能异常和免疫抑制剂的应用是SLE患儿容易发生严重感染的主要原因。感染的病原分析显示：细菌感染占56.9%，真菌感染占48.0%，病毒感染占12.7%，分支杆菌感染占6.9%，混合感染占24.5%。常见的细菌病原有葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌；常见的真菌病原为白色念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌和卡氏肺孢子菌。肺部感染是国内SLE患者最常见的感染部位，占到83.1%，其次是细菌的血行播散、中枢神经系统、胃肠道和泌尿系统感染。
SLE患儿的感染应该以预防为主，推荐以下措施：(1)接种流感病毒、流感嗜血杆菌B和肺炎链球菌疫苗，以及其他疫苗，不接种减毒活疫苗；(2)对于低CD4细胞计数水平（<200个/μl）的狼疮患儿，给予复方新诺明初级预防；(3)对于严重中性粒细胞降低（<400～500个/μl）的狼疮患儿，常规给予抗生素和抗真菌药物预防感染；(4)一旦出现感染，尽早常规给予抗感染治疗；(5)对于严重低丙种球血症（IgG <4 g/L）的狼疮患儿，可考虑给予静脉丙种球蛋白治疗。
参考文献（略）
引用本文：
殷蕾, 周纬. 系统性红斑狼疮危象 [J] . 中国小儿急救医学,2020,27 (05):324-329.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.05.002
作者：殷蕾 周纬