研究发现新冠病毒的致命弱点

据《Sciences》杂志5月13日发布的一篇论文显示，由瑞士苏黎世理工大学、伯尔尼大学、洛桑大学和爱尔兰科克大学的学者们组成的一支研究团队找到了包括新冠病毒在内的冠状病毒的“致命弱点”。

SARS-CoV-2严重依赖一种特殊机制来生产蛋白质。研究小组在分子水平上分析了它，并证明它可以被化合物抑制，从而大大减少受感染细胞中的病毒复制。

病毒需要受感染细胞的资源来进行复制，然后感染更多的细胞，并转移到其他个体。

病毒生命周期的一个重要步骤是根据病毒RNA基因组的指令生产新的病毒蛋白。

根据这些构建计划，细胞自身的蛋白质合成机器（核糖体）生产病毒蛋白质。

在没有病毒感染的情况下，核糖体以严格规定的步骤沿着RNA移动，每次读取RNA的三个字母。这三个字母的代码定义了正在连接到成长中的蛋白质的相应氨基酸。

几乎从未发生过核糖体向前或向后滑动一个或两个RNA字母，而不是按照常规的三字母步骤进行。

当核糖体发生这种滑动时（被称为“移码”），并导致对遗传密码的不正确阅读。

移码几乎从未在正常的细胞中发生，它会导致细胞蛋白功能失调。

然而，某些病毒（如冠状病毒和HIV），依靠移码来调节病毒蛋白的水平。例如，SARS-CoV-2严重依赖由病毒RNA中一个不寻常的、复杂的折叠所促进的移码。

因此，由于移码对病毒来说是必不可少的，任何通过靶向这种RNA折叠来抑制移码的化合物都有可能成为抗感染的药物。

然而，到目前为止，还没有关于病毒RNA如何与核糖体相互作用以促进移码的信息，这对药物开发很重要。

利用复杂的生化实验，研究人员成功地在SARS-CoV-2 RNA基因组的移码部位捕获了核糖体。然后他们使用低温电子显微镜研究了这个分子复合体。

研究人员随后通过体外和体内实验对他们的结构性发现进行了跟踪，包括探索如何用化合物锁定这一过程。

苏黎世联邦理工学院分子生物学教授、该研究的共同作者Nenad Ban强调说：“这里提出的关于SARS-CoV-2的结果也将有助于理解其他RNA病毒的移码机制。”

SARS-CoV-2对这种核糖体移码事件的依赖可以用来开发抗病毒药物。

以前的研究报告说，有几种化合物能够抑制冠状病毒的移码，然而，这项研究现在提供了关于这些化合物对感染细胞中SARS-CoV-2水平的影响。

在他们的实验中，两种化合物都将病毒复制减少了3-4个数量级，并且对被处理的细胞没有毒性。然而，这两种化合物中的一种是通过抑制核糖体移架来减少病毒复制的，而另一种则可能通过不同的机制发挥作用。

虽然这些化合物目前的效力还不足以作为治疗药物，但这项研究表明，抑制核糖体移码对病毒复制有深远的影响，这为开发更好的化合物铺平了道路。

由于所有冠状病毒都依赖于这种保守的移码机制，针对这一过程的药物甚至可能有助于治疗由更多其他冠状病毒引起的感染。

Ban说：“我们未来的工作将侧重于了解抑制病毒移码的细胞防御机制，因为这可能有助于开发具有类似活性的小化合物。”

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作者

好医生-谢晨

Reference

参考

Bhatt PR, et al. Structural basis of ribosomal frameshifting during translation of the SARS-CoV-2 RNA genome, Science, published online May 13th 2021. DOI: 10.1126/science.abf3546

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