可治性罕见病—Lowe 综合征
一、疾病概述
Lowe综合征又称眼脑肾综合征(oculocerebrorenal syndrome，OCR)，是一种X连锁隐性遗传性疾病，1952年由Lowe等首次报道，临床主要以先天性白内障、中枢神经系统异常和肾小管功能障碍伴随缓慢进展的肾功能不全为表现[1]。Lowe综合征非常罕见，患病率约在1/500 000左右[2]。
Lowe综合征的病因和发病机制并不十分明确。已知的致病基因为染色体Xq25～q26.1区域内的OCRL1，编码蛋白为901和893个氨基酸残基的两种异构体。OCRL1蛋白具有磷脂酰肌醇-5磷酸酶活性，通过水解磷脂酰肌醇4，5一二磷酸(PIP2)，参与调节肌动蛋白聚合过程，细胞迁移，细胞内信号转导和蛋白质运输等生理过程‘朝。虽然发病机制未明确，然而Lowe综合征中存在OCRL基因突变，可能存在的致病机制为[2]：调节细胞内吞的信号通路改变；肌动蛋白细胞骨架聚合缺陷，而肌动蛋白细胞骨架聚合参与细胞间紧密连接、黏附连接的形成和维持正常功能；这些连接在维持近端肾小管正常功能和品状体分化中具有重要作用；蛋白运输异常。
二、临床特征
Lowe综合征具有多系统果及、临床表现异质性的特点，典型表现主要累及眼睛、中枢神经系统和肾脏[2,4] (见下表)。
1、眼睛
先天性白内障是L0we综合征最显著的特征，100%患者在出生时就有白内障[5]。由于后部晶状体纤维的结构缺陷和变性，在胚胎发育早期就出现白内障。约50%患儿出现需要外科干预的严重青光眼，通常在生后第1年即出现，也有可能在随后的第2个10年或第3个10年。通常在5岁以后约有25%的患儿会出现角膜瘢痕形成。部分亦会出现视网膜功能障碍，斜视，眼球震颤等。95%女性携带者在青春期后期晶状体会呈现不规则、小点、平滑、混浊状[4]。
2、神经系统
Lowe综合征患儿中枢和外周神经系统均可累及。神经系统病变是Lowe综合征最主要的疾病负担。主要表现为肌张力减退，智力障碍，惊厥和行为异常等。最初的临床表现为新生儿肌张力减退，常伴深反射消失。常伴有运动发育迟缓，75%的患儿在6～13岁才能独立行走。大部分的Lowe综合征患儿有严重的智
力受损，平均IQ在40～54。然而也有一项47例Lowe综合征患者的研究报道25%的患儿IQ在70以上[6]。大约50%的患儿出现癫痫发作，约9%患儿可出现热性惊厥。Lowe综合征患儿可出现特征性的行为异常表现。超过80%的患儿表现为倔强，有侵袭性，重复的、无目的性的运动（如双手摆动）。有比较高比例的患儿会出现重复的、冲动的行为而导致自我伤害。有报道显示行为问题最严重的时期在8～13岁。药物如安定剂，抗抑郁药，兴奋剂和苯二氮唑类只有部分有效。头颅磁共振成像可能显示轻度脑室扩大，脑室周围和深部脑白质的T2高信号，脑室周围多发囊性病变。这些病灶随着时间推移而相对稳定，其临床意义还未明确[7]。一般无神经和肌肉明显病理改变，病理表现对诊断亦无帮助。
3、肾脏
Lowe综合征的肾脏表型最主要特点是近端肾小管功能障碍，严重者可表现为范可尼综合征[8]。不像先天性白内障，肾小管功能障碍不是都在出生时就出现，而往往在生后数周到数月出现。肾脏疾病的严重度在不同患儿之间有差异，一般会随着年龄增长而加重。缓慢的进行性肾功能不全，在第2个十年或第3个十年进展至终末期肾病[4]。
范可尼综合征的相关的临床表现为：
①低分子蛋白尿，基本所有患儿都会出现，可能可用于产前诊断；
②近端肾小管酸中毒；
③肾磷酸盐消耗而致肾病性骨营养不良，骨软化和病理性骨折；
④高钙尿，范可尼综合征或维生素D治疗而导致肾钙质沉着症，肾结石；
⑤氨基酸尿；
⑥低钾血症，往往继发于醛固酮增多症；
除范可尼综合征相关临床表现，慢性进展性肾功能不全亦为其主要特点。导致慢性进展性肾衰竭的病理机制尚未完全明确。肾脏病理显示比较典型的过程，开始在1～2岁患儿中，病理基本正常，接下来，3～5岁病理显示肾小管扩张和蛋白管型；在更大一些患儿中，出现肾小球局灶硬化和弥漫的小管间质纤维化。事实上，肾小管功能障碍一般在肾功能损害之前，这提示肾小球硬化可能继发于不断进展的肾小管损伤[4]。
4、其它临床表现
骨骼肌肉方面，有些是Lowe主要的表现如肌张力减退，而骨质减少是继发于肾小管酸中毒和肾脏磷酸盐消耗。Lowe的并发症还有腱鞘炎，关节炎和关节病。还可能出现生长延迟，性发育落后表现为隐睾．生育能力下降。还可能出现口腔和牙齿的异常如牙釉质发育不全，齿龈增生等。还可能出现良性皮肤囊性变等等其他临床表现[4,9]。
(1) Lowe综合征是一类X-连锁隐性遗传病，通常是男性发病，女性是携带者。
(2)临床表现如前所述，主要累及眼、中枢神经系统和肾脏，眼部病变最主要特征是先天性白内障，也可能出现青光眼，角膜病变和视网膜病变等。神经系统主要表现为肌张力减退，智力障碍，惊厥，行为异常等。肾脏主要表现为范可尼综合征样表现和慢性进展性肾功能不全。
(3)生化检查可出现低分子蛋白尿，磷酸盐尿，氨基酸尿，酸中毒，血肌酐升高，肾小球滤过率下降，还可能出现高钙尿症。
(4)影像学检查肾脏可能发现肾结石，肾钙沉着症；头颅磁共振成像扫描可能显示脑室扩大，脑室周围信号改变和脑室周围多发囊性病变等；还可能出现病理性骨折，牙齿发育不良等表现。
(5)基因检查：致病基因为染色体Xq25～q26.1区域内的OCRL1，含24个外显子，编码OCRL1蛋白，磷脂酰肌醇一5磷酸酶，是细胞内高尔基体代谢所必需的酶。已被发现有多种突变形式，截断突变包括无义突变、移码突变，错义突变和大段缺失等。因Lowe综合征为X连锁隐性遗传病，通常只有男性才发病。Dent疾病，是一类罕见的X连锁的近端肾小管疾病，没有酸中毒、眼部疾病和颅内疾病，但是存在OCRLl基因突变，所以需要鉴别。迄今已发现有超过200个不同的OCRL基因突变，然而仍有10%～20%临床疑似Lowe综合征的患儿没有检测到墓因突变[10]。
综上所述，Lowe综合征的诊断主要依靠临床方面眼、神经系统和肾脏累及，再结合OCRLl基因突变检测结果。如果有Lowe综合征的先证者，怀疑有Lowe综合征可能的，可从绒膜绒毛、羊水细胞中提取DNA来进行分子产前诊断。
四、鉴别诊断
Lowe综合征需与Dent疾病相鉴别。Dent疾病是一类罕见的X连锁的近端肾小管疾病，是单纯的肾小管病变，没有酸中毒、眼部疾病和颅内疾病，存在OCRL1基因突变。
刚出生时因眼部疾病如白内障，肌张力减退等也有可能由于先天性感染如风疹病毒感染等所致，故应该与先天性感染相鉴别。
还因与溶酶体病，线粒体病和先天性肌肉病变的等相鉴别。
如果以肾脏累及为显著者，因与其他先天性肾脏疾病，感染等相鉴别。
五、治疗
目前对Lowe综合征的治疗主要是改善和保持受累脏器功能，包括眼科手术干预、纠正肾小管酸中毒、保护肾功能及对神经系统的康复治疗。
眼部疾病需要眼科专科治疗，白内障一般需要早期手术干预，严密监测青光眼，结膜、角膜病变比较难治疗。
神经系统病变如肌张力下降，因早期开展康复治疗。惊厥发作一般需要药物治疗。
肾脏病变，如有肾小管酸中毒，因补充碱性液体，枸橼酸盐等；肾性佝偻病因补充维生素D和钙剂；有蛋白尿和肾功能下降的，町酌情使用ACEI/ARB类药物降尿蛋白和延缓慢性肾衰竭的治疗。到终末期肾病的，可行肾脏替代治疗包括透析和肾脏移植。
Lowe综合征总体预后较差。有1例报道最长存活到54岁。在出生后的早几年，最常见的死亡原因为肾脏疾病，肌张力减退和致命性感染。而总体来讲，常见的死亡原因为肺部疾病，癫痫和睡眠期间的突然死亡。大部分患者通常只能活到十七八岁到三十几岁[2]。
六、典型病例
女孩，1个月17天，4.4 kg，因“发现尿检异常1月余”来就诊，来自江苏省，发现尿检异常1个月余来院。查体发肓一般，有营养不良，余体检无异常发现。实验室检查发现尿常规尿蛋白+，镜检红细胞3～5/HP。血白蛋白35.6 g/L，肌酐26 fimol/L，尿总蛋白(UPRO)/CREA:尿总蛋白／肌酐19. 84 mg/mg。多次24 h尿蛋白：24 h-尿蛋白质659 mg/24 h，008 mg/24 h，477 mg/24 h，内生肌酐清
除率：130 mL/(min．1.73 mz)。尿微量蛋白7项：尿mAlb 162. 10 mg/L十，尿TRF 0.66 mgi’L，尿al - MG 220. 60 mg/L十，尿IgG 20. 00 mg/L十，尿- NAG O．6 U/L，NAG/Cr O．13U/mmol Cr，尿一RBP0.10 mg/L，尿肌酐4 483 tj-mol/L。血脂7项：总胆固醇4.09 mmol/L，三酰甘油2.2l mmol/L十，高密度脂蛋白-C 1.97 mmol/L，低密度脂蛋白-C 1.62 mmol/L，载脂蛋白- Al 2.25 g/L十，载脂蛋白-B
0. 62 g/L+，载脂蛋白A1/B 3.63-，脂蛋白(a) 14.6 mg/L。EBV抗体4项：全阴性。ANA+滴度：阴性。血常规正常，乙肝两对半全阴性，免疫球蛋白补体正常水平。TOXO - IgG，M+CMV - IgG, M+RV - IgGlgM全阴性。胸部正位：两肺纹增多。腹部B超检查无异常。心脏超声检查(US)：房间隔缺损(Ⅱ)。肾脏B超检查：右肾49 mm×22 mm，左肾47 mm×21 mm。头颅MRI扫描：MRI各序列扫描示脑室偏大，脑沟偏深；胼胝体偏薄，双侧脑室周围白质偏少，并见少许T2W高信号影，中线居中，脑灰白质界面清，MRA扫描示脑底血管环未见明显异常。脑室偏大，脑沟偏深，胼胝体偏薄。
眼科会诊：白瞳症（先天性白内障？）。
家族史：母亲有白内障病史，已行手术治疗，余无特殊异常发现。
基因检测：利用Agilent SureSelect方法外显子捕获，Illumina测序平台进行高通量测序，测序结果经NextGENe@软件匹配分析，用Ingenuity在线软件系统进行变异过筛及解释，结果发现OCRL基因（NIVL000276.3）存在“无义突变c．1987C>T，pArg663。（半合子，X染色体）”。基因突变检测图谱见图。经验证，其母亲携带该位点变异（杂合），父亲为正常基因型。
综上所述，结合患儿临床先天性白内障，肾脏病变以及。CRL基因突变，Lowe综合征诊断明确。患儿新生儿期孰出现白内障和蛋白尿，鉴别诊断首先排除宫内感染TORCH、HIV等感染。还有先天性肾病的排除，因基因测序包含了常见遗传性疾病2 742个基因，未检测到先天性肾病相关基因突变。
治疗及转归：治疗方面主要是对症支持治疗，洛汀新降尿蛋白，百令胶囊保护肾脏。维持出入平衡等。出院后随访过程中，患儿出现肌酐升高，血钾升高等症状，予减少洛汀新剂量未明显改善。后改用缬少坦（代文）降尿蛋白，肾功能、电解质稳定。出院后2个月患儿外院眼科专科医院行白内障手术治疗。出院到目前随访时间为9个月，尿蛋白定量维持在300～600 mg/24 h，肾功能正常范围。生长发育基本同同龄儿童。