少年型亚历山大病一例报道

亚历山大病（Alexander’s disease，AD）又称纤维蛋白样白质营养不良脑病。该病由编码星形胶质细胞特有的神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的基因突变导致，是一种罕见的遗传性脑白质营养不良疾病，多为常染色体显性遗传，偶见隐性遗传病例。该病目前无特异性诊断方法，一般根据临床表现、颅脑影像学结合基因检测或神经病理学检测等诊断。该病男女均可发病，依据发病年龄临床上分为3型：婴儿型、少年型和成年型。该病病因尚不明确，目前人类基因突变数据库已报道该基因60余种突变，国内目前仅见个例报道。现将大连医科大学附属第二医院神经内二科诊断的1例少年型AD新发突变病例报道如下。

患者女性，32岁，因“智力减退并走路不稳22年，加重伴痫性发作3年”于2016年10月21日收治于我科。患者22年前（10岁时）无明显诱因出现智力减退，与同龄孩子相比学习成绩明显落后，同时出现走路歪斜，易跌倒。25岁时上述症状略加重，就诊当地医院，行颅脑CT示：脑萎缩，脑白质脱髓鞘改变，诊断不详，予脑保护治疗（具体药物不详）。3年前（29岁时）出现症状加重，不能理解他人言语，无法完成简单指令，神情呆滞，对周围事物无兴趣，不能与家人进行有效言语交流，无法控制身体平衡、走路前倾，易跌倒，生活不能自理。同年户外活动中突然出现抽搐，头向左侧扭转，双眼向左侧凝视，四肢强直，口吐白沫，持续约1min，醒后对发作过程不能回忆。3年内上述症状反复发作，性质同前，每年发作约9次。现可在家人搀扶下步行，步基宽，偶有痫性发作，多为全面性强直．阵挛发作，偶为部分运动性发作。住院期间全面性强直-阵挛发作2次。予左乙拉西坦对症治疗后无痫性发作。无尿便障碍。既往史：22年前曾行右下肢半月板清除术，现右膝关节腔积液，右膝关节活动受限。家族史：否认家族有相关遗传病史。

入院体检：内科体检未见明显异常。神志清，问话不答，偶有自发言语，言语含糊。记忆力、定向力、判断力、理解力、视空间功能等高级神经功能明显下降，简易智力状态检查量表（MMSE）评分10分（初中学历）。双眼视力下降，右侧鼻唇沟较对侧浅，示齿口角左偏，四肢肌力4级，肌张力呈“折刀样”增高，双侧指鼻试验欠稳准，轮替试验笨拙，跟膝胫试验欠合作。双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡反射、膝反射亢进，踝反射正常。双侧Hoffman征阳性，双侧踝阵挛阳性。睁眼并足站立不稳。掌颌反射阳性。双侧Choddock征阳性。患者入院后体温为36.0-36.9℃，心率为63-82次/min，血压为（90-102）/（60-69）mmHg（1mmHg=0.133kPa）。

辅助检查：曾于外院多次行视频脑电图检查，结果示广泛性中-重度异常脑电图，背景活动以低-高波幅4-7Hzθ活动或节律为主，蝶骨电极可见少量中-高波幅尖波。患者于2016年10月24日行颅脑MRI示：双侧脑室周围白质内可见大片状T1加权低信号、T2加权高信号，双侧额叶白质内见大片状对称T1低信号，额叶皮质变薄，脑沟增宽，脑桥、延髓、大脑脚明显缩小（图1）。符合2001年vanderKnaap等提出的AD的MRI诊断标准。

患者入院后全面性强直-阵挛发作2次，行24h视频脑电图示：清醒安静闭目时双侧枕区为低波幅8-9Hzd节律，夹杂少量低波幅快波，左右基本对称，调节调幅欠佳，各期大量弥漫性低-中波幅2-3Hz的慢波间断持续发放，右侧后头部突出，睁闭眼、过度换气、闪光刺激均不能合作。

基因检测结果如图2所示，箭头所指为GFAP基因cDNAnt259位点，表示c.259G>A杂合突变，该突变导致编码蛋白第87位缬氨酸被异亮氨酸取代（V87I），为错义突变。对其父母进行DNA检测，该位点未见异常，故该变异为新生变异。最终明确诊断为少年型AD。因该患者基因变异可能为致病性变异，故对其子代进行基因检测，未发现变异。

讨论

脑白质营养不良共包括7种，AD是其中之一，1947年由亚历山大首先提出。该病分为以下3种临床类型：（1）婴幼儿型：起病在2岁以内，男性多见，病程多在2-3年，常在10岁前死亡。主要表现为进行性中枢神经退行性改变，智力发育迟滞，巨颅畸形和癫痫，随后出现运动功能发育不良、痉挛和四肢瘫。MRI表现为广泛、对称性脑白质病变，首先开始于双侧颞叶，并进行性向后扩散至顶叶和内外囊区。（2）少年型：7-14岁发病，男女均可发病。主要表现为进行性延髓麻痹、癫痫及智力退行性改变等，平均病程8年。首发症状包括球麻痹症状、下肢运动障碍、自主神经功能障碍、共济失调等。少数患者以精神行为异常起病，其影像学表现除广泛脑白质病变外，多数患者合并脑干萎缩或异常信号。（3）成人型：成年后任何年龄均可起病，较罕见，临床表现大致同少年型，部分患者神经系统功能障碍较轻，部分患者间歇性出现神经系统功能障碍，有时易与多发性硬化混淆。虽然各型的临床表现有所不同，但是绝大多数患者MRI表现为白质内异常信号，病变一般先累及双侧额叶白质，逐渐向后扩展到顶叶、内囊区及外囊。AD中婴儿型及少年型居多，婴儿型患者一般在发病后2年内死亡，而少年型患者多因病初表现为精神发育略迟滞而延误就诊，多因明显的共济失调、饮水呛咳、痫性发作或严重并发症就诊，且多已婚已育，其子代携带致病基因风险较高，故少年型AD患者的早期诊断尤其重要。本例患者为女性，10岁起病，表现为慢性进展的智能下降及共济失调，基因检测结果支持AD诊断，其影像特点除AD特征性白质异常信号外，可见少年型患者特征性的脑桥、延髓、大脑脚萎缩。

AD的编码基因为GFAP基因。其位于17q21，含9个外显子，编码GFAP。该蛋白为中枢神经系统星形胶质细胞中的中间丝蛋白，参与细胞内细胞骨架重组、细胞粘附、维持脑内髓鞘形成和神经元结构，并作为细胞信号转导通路等。目前国内研究表明GFAP基因的第一外显子可能是中国患者的热点突变区域，以杂合错义突变居多。该例患者的父母及儿子GFAP基因测序均未发现变异，即致病突变并非遗传自父母，且患者的突变类型为非遗传性致病突变。本例患者为c.259G>A杂合突变，该变异类型及其致病性国内外均尚少文献报道，但与该变异同一位置变异c.259G>C的致病性已有文献报道。因此该病例的发现对丰富人类基因谱突变数据库具有重大意义。