3例Creutzfeldt-Jakob病患者的临床特点分析并文献复习

Creutzfeldt-Jakob病 (CJD) 又称克雅氏病, 是一种由朊蛋白感染引起的慢性进展性脑病。发病率为1/100万, 其中散发性CJD(sCJD) 占90%, 早期诊断困难, 预后较差[1]。本院2004年1月-2018年8月收治3例临床诊断及临床可能的CJD患者, 其中2例考虑sCJD, 1例可能为家族性CJD, 现报道如下, 并结合文献分析,以期提高临床医生对本病的认识。

1 临床资料

病例1, 男67岁,住院号38743。因进行性肢体笨拙、视物模糊、发呆、言语零乱1个月于2004年9月20日入院。患者于入院前1个月无明显诱因出现头晕、视物模糊、双手持物困难、步态不稳, 呈进行性加重, 且渐出现记忆力减退、发呆、不认识家人、言语零乱、躁动不安、大小便失禁和左侧肢体抽动;发病第16d外院查脑电图示双侧弥漫性θ波, 先后按“脑血管病”和“中枢神经系统感染”治疗均无好转。既往身体健康。查体:卧床,内科检查无阳性体征;无动性缄默, 吞咽困难, 饮水呛咳, 左侧肢体频繁肌阵挛性抽搐发作, 双侧巴氏征 (+) , 余检查不合作。实验室检查:血、小便、大便常规、肝肾功能、血电解质、血糖均正常;腰穿脑脊液压力、常规及生化正常;胸片、腹部B超、心电图、头颅CT、MRI也均正常;脑电图示左半球及右额区周期性尖-慢综合波发放, 临床诊断为sCJD, 给予抗癫痫药、神经营养剂、脑细胞活化剂及其他对症支持治疗, 病情仍进行性加重, 意识障碍加深, 渐昏迷, 并渐出现去皮质强直, 病程中反复并发肺部感染, 于2005年7月4日死亡。

病例2, 女66岁,住院号98136。因凭空视物、话多2月余, 不动、不语1周2018年3月28日第2次入院。精神异常主要表现话多、凌乱, 可疑片段视幻觉, 当地予以奥氮平治疗无效, 1月前在本院住院 (2018年2月28日) 查脑电地形图示广泛轻度异常脑电图, 头颅MRI示两侧额叶皮层下多发性腔隙性脑缺血灶 (图1～2) , 甲状腺五项正常、予奥氮平联合丙戊酸钠治疗无效, 病情持续加重, 1周前 (2018年3月21日) 患者表现不语、不食、自主活动不能, 小便失禁, 无动性缄默状态, 遂第2次被家人送入院。入院查体:生命体征正常,心肺腹检查无特殊。神经系统检查:意识不清, 无动性缄默状态, 双瞳直径约2mm, 对光反射存在, 右侧巴氏征 (+) , 左侧巴氏征 (-) , 脑膜刺激征 (-) , 感觉、共济及部分查体不能合作。2018年3月28日辅助检查 (第2次住院) :胸部CT未见明显异常, 甲状腺五项无异常, 生化全套:肝肾功能轻度异常、葡萄糖测定9.60mmol/L, 免疫球蛋白G 18.27g/L、免疫球蛋白M3.79g/L。传染病8项未见异常。TORCH组合无异常。脑电图示高度异常EEG, 有周期性三相波 (图3) 。头颅MRI示 (1) 双侧尾状核、豆状核及双侧大脑皮质对称性异常信号; (2) 两侧额叶皮层下多发性腔隙性脑缺血灶 (图4～5) 。脑脊液常规加生化、细胞学计数无异常, 墨汁染色未发现新型隐球菌, 脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检查阴性, 脑脊液14-3-3蛋白阳性 (中国疾病控制中心) , 诊断临床散发克雅氏病 (临床疑似), 给予营养神经、改善脑代谢、内环境管理、营养支持等治疗无效, 于2018年4月9日自动出院, 出院随访, 1周后于家中死亡。

病例3, 女57岁,住院号99789。因进行性记忆力下降近1月于2018年6月29日08时51分入院。家族史:患者母亲有精神异常史, 患者哥哥、姐姐均因快速进展性痴呆及肌阵挛样癫痫发作在发病3个月内死亡 (具体死因不详) 。既往史、个人史无特殊, 高中文化, 亚急性起病, 出现记忆力下降、理解、语言、判断等脑高级皮层功能全面衰退, 进行性加重, 并反复有肌阵挛癫痫发作,入院3日前多疑、躁动不安、难以管理, 外院予氟哌啶醇肌注后无效, 遂送来本院。入院查体:一般内科无特殊,神经系统检查意识清晰, 语言、认知记忆等高级皮层功能全面下降,双侧戈登征阳性, 存在被害妄想, 思维联想、从属性及逻辑性检查不配合, 情感不协调, 无自知力。入院查头颅MRI:(1) DWI示两侧额叶、顶叶及枕叶皮层异常信号, 建议随访复查; (2) 脑萎缩, FLAIR未见明显异常 (图6～7) 。脑电图:广泛中度异常 (三相波) (图8) , 甲状腺功能正常, 梅毒螺旋体及抗HIV抗体阴性。给予控制精神症状、营养脑等对症处理, 临床无效, 逐渐加重, 出现意识障碍及反复肌阵挛癫痫发作, 目前仍在住院中。

2 讨论

CJD是最常见的人类阮蛋白病, 主要累及皮质、基底核和脊髓, 临床以进行性痴呆、肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状为主要表现, 是一种少见的可传播性疾病, 约2/3患者出现特征性的肌阵挛。晚期多进入无动性缄默或去皮层强直[2], 该病目前主要分为散发性、遗传性、医源性及变异性四种类型。目前明确诊断仍需脑活检或死后尸检以及免疫组织病理学检查[3]。sCJD患者在EEG上1个重要特征性表现为弥漫性慢波的背景上出现周期性尖波、三相波或多相波, 周期多为1～2次/s[4]。

WHO关于CJD的诊断标准, 确定CJD的诊断需要脑组织或变异型CJD (vCJD) 扁桃体组织中存在朊蛋白 (prpt) [5]。美国疾病控制和预防中心的散发型CJD(SCJD) 疑似诊断标准为 (1) 具有快速进行性痴呆;(2) 至少有以下4种临床表现中的2种:肌阵挛、视觉或小脑症状、锥体系或锥体外系症状、无动性缄默; (3) 以下检查中至少一种呈阳性:脑电图 (周期性尖慢复合波) 、CSF (14-3-3蛋白) 、MRI检查。诊断很可能sCJD最常用的临床诊断标准不能早期诊断CJD, 标准的主要问题是其包括的症状或体征 (如特征性EEG和无动性缄默) 在疾病早期常常不出现。这些标准也不包括疾病的早期体征 (如言语障碍或行为改变等) 。Geschwind等[6]鉴别的114例sCJD最常见的首发症状是认知障碍 (39%) ;其次小脑 (21%) 、躯体 (20%) 、行为 (20%) 、感觉(11%) 、运动 (9%) 和视觉 (7%) , 其中躯体、行为及感觉症状 (如头痛、不适等) 3项不包括在诊断标准之内。

Vitali等[7]研究发现, 头颅MRI DWI相异常早期诊断CJD的敏感性、特异性分别为96%、93%, 且早于脑电图改变和CSF14-3-3蛋白的出现。国内外学者提出, DWI相及FLAIR相上大脑皮层、基底节对称高信号是sCJD重要的影像学特征[8,9]。但丘脑和纹状体在T2WI、FLAIR或DWI序列高信号改变也可见于Wernicke脑病、血管炎、神经微丝包涵体病、Wilson病、抗-CV2相关副肿瘤综合征。DWI上皮质缎带状信号也可见于血管炎、癫痫发作和一些自身抗体综合征。

与许多其他快速进展性痴呆 (RPD) 相比, CSF细胞计数在朊蛋白病是正常的, 但CSF蛋白水平可以轻度增高, 寡克隆带也可阳性。几种CSF蛋白水平的升高包括14-3-3蛋白、Tau蛋白和神经元特异性烯醇酶 (NSE) 已被用于CJD的诊断, 但都缺乏敏感性和特异性[10,11]。

结合上述美国疾病控制和预防中心的散发型sCJD疑似诊断标准, 病例1患者具有快速进行性痴呆, 并有肌阵挛及特征性EEG表现, 并数月内逐渐加重、无动性缄默、去皮质强直, 反复治疗无效, 直至死亡, 虽未行CSF14-3-3蛋白 (限于当时的条件), 对照上述散发型sCJD诊断标准, 仍符合。本科室早在10多年前就关注到这一临床罕见疾患, 并在12年前以病例个案有所报道[12], 并一直在持续关注该病, 病例1从颅脑MRI的演变来看, 第1次MRI检查时考虑为疾病的早期, 非典型改变, 病程中未能行颅脑MRI复查, 为一不足之处, 遗憾的是最终家属未能配合脑活检, 但即便如此, 诊断疑似sCJD条件仍充分, 例2早期并非表现为典型的快速进展性痴呆, 而以精神症状为表现, 这个提示并非每例CJD均首先以记忆力下降为首发表现, 过程中逐渐出现痴呆、行走不稳、无动性缄默、锥体系受累等, 第1次入院期间脑电图及颅脑MRI不典型, 考虑处于疾病早期, 随病情不断进展,脑电图及颅脑MRI (T2flair DWI) 也逐渐演变为符合上述诊断标准的改变, CSF14-3-3蛋白阳性, 所有上述辅助检查均阳性 (除外脑活检) , 并排除甲状腺功能、自身免疫性脑炎、中毒、代谢等其他所致智能减退疾患, 诊断明确, 当然本患者也未出现典型的肌阵挛表现, 但结合脑电图的情况看, 推测患者很有可能在接下来的病程中出现, 但由于患者家属放弃治疗, 并出院后院外死亡, 未能进一步随诊观察。鉴别诊断中排除中枢神经系统感染、自身免疫性脑炎、颅内占位、中毒、活性或成瘾性物质、缺氧、脑血管病、代谢等其他疾患, 诊断sCJD明确。

病例3按照上述CJD的标准, 依据临床表现及EEG、MRI考虑临床疑似CJD, 因患者有明显的家族聚集现象, 一级亲属中有数名类似患者 (虽未能完善相关辅助检查, 但临床表现吻合) , 考虑家族遗传型CJD,其包括家族型CJD、家族型致死性失眠症、吉斯特曼-施特劳斯综合征, 目前正在动员其家属完善相关基因检测, 如能否发现特异的PrP基因的突变。

因而临床上对于快速进行性痴呆, 伴有共济失调、锥体外系受损、肌阵挛等症状时, 要警惕CJD的可能, 可及时行头颅MRI (T2、FLAIR、DWI序列) 以及CSF14-3-3蛋白、EEG等尽早明确诊断, 并区分是否为可治疗的非朊蛋白病的RPD, 以免贻误病情, 而有些病例如本研究中的病例2以精神症状为首发表现, 其后出现记忆力下降, 更需要多注意观察患者其他情况及完善检查, 注意MRI及EEG的复查, 以免漏诊, 本病预后差, 目前又缺乏特效的治疗, 主要措施为对症、支持治疗[13]。

参考文献（略）