BCC：全球体外诊断技术和市场报告（十四）
本报告提供全球体外诊断市场的综合分析，以及各种体外诊断(IVD)的深入研究。部分包括临床化学、免疫分析、医疗点诊断、分子诊断、血液学、微生物学和组织诊断。区域市场涵盖了北美、欧洲、亚太、拉美/非洲/中东地区。
本报告对IVD市场当前的趋势、行业增长的驱动力以及局限方面提供了完整的审查和分析。将营收按地区、细分专业方向、产品、终端用户、销售数据划分，预估了从2017年到2022年这5年的营收情况（美元）。
另外，本报告还对产品、当前以及新兴的技术和公司进行了介绍；对IVD的应用，尤其是在各种疾病中的应用进行了介绍；此外，该报告还对全球IVD市场的专利、监管方面和新兴发展提出了自己的见解。
第十四章 全球新兴技术和趋势
无论对于市场领导者还是利基供应商来说，体外诊断市场未来都面临着巨大挑战。大型全球IVD公司将通过收购继续扩张，但将难以实现可持续增长，这种现象在2012年已经显而易见。随着职业医生的数量增长，利基市场的竞争将进一步加剧，也难以维持续盈利。
首先也是最重要的，最成功的公司通过支持目前稳定的阵地来保护他们的市场份额。通过高吞吐量分析器发现现有客户及其忠诚度是日常性收入至关重要的驱动。第二，有竞争力的公司会将业务渗透到高增长市场，如专业诊断和新兴市场。第三，这些公司往往投资于如下一代测序和数字PCR等支持技术。除此之外，无论公司规模如何，进入新兴市场对所有IVD公司都适用，因此这点对于所有公司来说都是很重要的。
通过分析各公司自报的数据发现目前已经安装的自动免疫分析仪、化学分析仪和集成分析仪超过18,000台，其中1/5在美国。也就是说，除了美国之外还有很大的市场潜力。结合免疫测定和临床化学功能的集成分析仪具有很强劲的市场需求，特别是像中国这样的市场，不仅对免疫化学领域，而且对全球IVD市场的增长轨迹都具有强烈影响。
在所有国家，患者访问都是一个问题。由于各地的文化态度不同，导致病人很少看医生，或医疗机构在疾病管理上不一致。尽管面临挑战，新兴IVD市场应该成为每个大型IVD公司战略的一部分，因为这些市场的发展速度将超过美国和欧洲。
当大公司进行收购并巩固销售渠道时，小型IVD公司也有特殊的机会来填补分销商目录中的产品缺口。亚太地区正在出现一些“第二波”市场。由于印尼、越南与金砖四国（巴西、俄罗斯、印度、中国）的相似性，加上目前印尼对进口商品的积极态度，它们有望成为第二波IVD市场。
被忽视的传染病领域IVD
在发达国家和发展中国家，对常见疾病都可以诊断和治疗，如癌症、糖尿病和心血管疾病。然而，有些传染性疾病对发展中的国家影响却很大，例如疟疾、结核病、丝虫病和非洲昏睡病等，在发达国家却罕见甚至闻所未闻。这些传染病每年在发展中国家造成1000多万患者的死亡，其中许多患者大多生活在农村，金融和医疗基础设施差，不能及时获得诊断和治疗。对于这些区域，关键和救生的IVD技术结合及时的治疗，每年可以挽救数百万人的生命。
例如，目前市场上没有能够识别母体来源的HIV感染婴儿的IVD试剂。因此，迫切需要一种新的HIV诊断检测，可以在没有这种干扰的情况下检测婴儿的HIV感染，并且能够达到90％的敏感性和90％的特异性。对这些人群提供这种检测可能每年挽救数百万人的生命，是引导他们更早地获得抗逆转录病毒(ARV)治疗，以便预防疾病进展。Alere Inc.是这种试剂开发的先驱公司，在欧洲，他们获得了一个IVD CE标记，用于Alere q HIV-1/2检测分析，这是第一个用于鉴定POC的分子诊断，在不到60分钟内鉴定婴儿和成年人体内的HIV-1和HIV-2感染情况。世界卫生组织（WHO）建议所有感染艾滋病毒的婴儿必须在4周至6周大的时候接受艾滋病毒病毒载量检测，或者尽早对这些婴儿进行抗逆转录病毒治疗。Alere q HIV-1/2检测分析目前正在等待世卫组织的资格预审。
兼容简易检测平台的便携式设备
可以在尽可能短的时间内实现的技术机遇之一是在现有检测技术的基础上，开发简单、紧凑的、更快出结果的便携式仪器，例如对熟练劳动力的依赖性最小的侧向流动免疫分析技术。发展中国家这种需求的驱动力是缺乏熟练的医疗技术人员，这迫使有必要简化工具，同时，反过来也会使发达国家受益。另一个机遇是免疫测定试验的局限性。免疫分析的缺点是：在某些情况下，由于在病原体清除后很长一段时间血液中抗体的扩展存在，导致假阳性；以及由于抗原蛋白丰度低，不能直接检测而导致假阴性。此外，ELISA检测在发达国家相当普遍，但在大多数发展中国家没有多大用途，因为需要昂贵和复杂的阅读器，多种试剂，以及熟练的技术人员。在这里，侧向流动免疫分析模式是一个理想的选择。这些检测执行起来非常简单，并且按照家庭妊娠检测的方式展开，在发达国家这些检测可以作为OTC诊断。适应这些类型的检测将极大地有益于发展中国家，因为它们可以更快地诊断出传染病，例如HIV和疟疾。
另一个主要策略是修改这些简单和易于使用的侧向流动试验，与简单的检测仪器一起使用，以便最大限度地减少由于对结果的主观解释而引起的误差，生成检测结果的电子记录以供将来参考，并对样品中存在的疾病特异性生物标志物进行定量。沿着这个思路的公司的例子包括Alere和BD.Alere，他们提供疟疾、HIV、流感和其他一些疾病的检测。另一家专注于用于横向流动测试的手持式电光阅读器的公司是被BD收购的Alverix公司。该公司的掌上型仪器即使在远程环境下也能实现电子连接，可以检测单个条带中的多个分析物。此外，通过使用复杂的图像处理算法，这些装置提供定量结果，并能减少主观解释横向流动分析的误差。这些容易携带的设备是针对如医生办公室，零售诊所和内部诊断的目标市场。由于实现这种测试设备的兼容性属于涉及现有平台的简化、自动化和小型化的工程挑战的范围，这可以在短期内克服的，这种趋势在IVD行业将在未来几年增强。
便携式化学分析仪
通过快速，经济和便携的诊断技术获得基本医疗护理，包括标准临床化学和血液学，以及肾和肝功能测试，将填补发展中国家医疗保健领域的重要空白。 Abaxis的Piccolo Xpress分析仪通过提供一般化学分析帮助填补这一空白。 Piccolo Xpress在大约12分钟内提供100微升（uL）全血，血清或血浆的化学结果，具有较大实验室分析仪的精确度和准确度。 Piccolo Xpress使用一系列独立的一次性试剂板，包括全面的代谢，脂质，肝脏，肾脏，电解质和血糖监测。该系统是便携式的（11.2磅；鞋盒尺寸），可以使用15 V，5安培直流电源供电。它最初是为美国国家航空航天局设计的，经常被军事、兽医办公室、医生办公室和小型医院使用，并且适用于因为无法进入方便的中央实验室的发展中国家环境。该公司目前并不专注于发展中国家的适应症本身，但正在努力改进其试剂盘，以避免制冷的需要。
改进的样品保存技术
尽管在发展中国家，尤其是农村患者，需要进行POC测试来提高及时的医疗保健服务，但随着这些地区建立并能够处理大容量测试，中心实验室测试将成为主要需求。投资装备齐全的运输工具，从采集点安全到达诊所或中心实验室，以开发新的POC测试，通常是一个成本效益高且更容易的选择。因此，样品的保存与稳定技术在近中期内具有重要的应用价值。在这些帮助下，样本可以在环境温度下从农村环境运输到城市环境，也可以利用日益庞大的集中实验室设备安装基地的优势，在那里，大多数疾病检测，如结核病和艾滋病毒的发生。
这些技术的主要驱动因素包括一些不需要立即得到结果的检测情况（如监测患者对艾滋病毒药物治疗的反应或确定患者是否对结核病治疗有耐药性）。
在这些情况下，现场采集的样本大多被送往一个集中的实验室进行检测。反过来，这意味着样品可能在几个小时甚至几天内不进行检测，为防止降解，需要保存（主要是使用冷藏）以确保测试结果的可靠性。因此，不需要昂贵制冷要求的新的保存化学制品正在开发，有助于更好地进行中心实验室检测。对于全血的保存，无需冷藏或分馏的化学品可以将淋巴细胞、细胞表面标志物、细胞内蛋白质和核酸保存在单个管中长达七天。细胞和细胞组分如核酸在样品基质中稳定保存，无需裂解和沉淀，因此一个血液样品可以进行多种测试（例如，分子测试，流式细胞术甚至培养）。 对于病毒性疾病诊断，使用单个血液样本，可以同时进行诸如HIV初步诊断，CD4计数，病毒载量测量和病毒基因分型的测试。
新检测技术
对于发展中国家，一些检测手段由于有太多的检测步骤并不适用，因此需要步骤少的新的检测技术。这些新技术需要能够直接测量尿液，唾液和生殖器拭子或鼻拭子等样本中的生物标记物。这些样品比全血或痰更容易获得，也更容易净化。然而，由于这样本的生物标志物都是以较低浓度存在，因此需要有灵敏度更高的检测技术这些更高灵敏度的测试还具有只需要少量样本进行测试的优势；这在发展中国家将有很大的用途，因为那里没有许多受过培训的技术人员执行静脉切开术。
此外，由于从婴幼儿身上获取大量的血液或痰样是一项极具挑战性的任务，因此需要更灵敏的检测方法来检测从指尖血或足跟血来替代痰样。例如，需要使用超灵敏的检测方法来检测血液中活动性结核病感染的生物标志物，而不是痰样本；这将完全消除对难以获得痰的需要。Quanterix是一家风险投资支持的公司，总部位于马萨诸塞州剑桥市，提供单分子阵列技术（Simoa），这是一种检测低浓度分析物的新技术。该方法允许检测分析物，包括蛋白质，其水平远低于传统临床免疫分析平台所能检测到的水平。此外，检测技术也需要广泛应用于多种分析物，包括蛋白质、核酸、全细菌、病毒和小分子；这些有可能满足发展中国家需求所需的测试平台的要求。
需要解决的另一个问题是在发展中国家需要减少手动样品制备步骤或实现自动化检测；这不仅可以降低劳动力成本，而且可以减少对熟练技术人员的需求。大多数传统方法都是基于光学的，不适合发展中国家的资源贫乏的地区。此外，这些方法对污染物非常敏感，因此需要优先准备样品。因此，对于不需要样品制备并且不受样品的其他组成成分干扰的检测技术的需求越来越大。
能够提供替代检测技术的公司包括Axela，其dotLab光衍射技术可以替代测量样品的发射或吸收，用于定量检测分析物。该方法简单、灵敏度高，是发展中国家很有前途的一种新技术。IVD领域的另一个新兴领导者是T2 Biosystem公司，它提供了一种磁共振技术，可以在一个平台上检测多种分析物并分析不同类型的样品。基于其强大的技术，该公司目前正在在研发T2Bacteria Panel, T2HemoStat Panel, and T2Lyme Panel三款检测细菌感染、凝血障碍和莱姆病的产品。
PCR替代技术
由于PCR过程需要高温和低温的交替，所以基于PCR的核酸检测需要复杂的热循环仪器。 这种检测技术不仅昂贵，而且检测时间也较长。因此，在资源相对贫乏的发展中国家此技术的应用普及率较低。那么，对于发展中国家而言，最适合他们的其实是需要简化的实验装置，鉴于此，需要研发一种基于单一温度的实验方法。等温核酸扩增技术，利用非PCR的方法，如螺旋酶依赖性扩增( HDA )、切口酶扩增反应(NEAR )、核酸序列的扩增( NASBA )和环介导等温扩增( LAMP )等技术，在分子诊断领域逐渐被认可。
和上述技术相关的公司包括Quidel，该公司可以提供商业性质的梭状芽孢杆菌的HAD检测。 2015年6月，该公司的基于HDA的新分子诊断仪器Solana（for the Solana Group A Strep Assay（Solana GAS Assay））获得了FDA的510（k）许可，Solana用于快速、定性检测患有咽炎症状和体征的患者的咽拭子样本中的病原体。另一家领先的公司Alere，可提供基于NEAR技术的甲型流感和乙型流感的快速POC诊断测试。Alere's i Strep A可在不到8分钟的时间内检测到咽拭子标本中的A组链球菌（GAS），并且也在2015年6月获得FDA批准。Alere i平台目前也在开发的其他检测产品，比如呼吸道合胞病毒（RSV），梭状芽孢杆菌和衣原体/淋病等。
于此同时，其他等温扩增方法也在研发当中。 创新新诊断基金会（FIND）正在与业内领先公司合作开发基于LAMP的检测产品，用于疟疾，结核病和人类非洲锥虫病（HAT）的分子诊断。 如何证明这些替代技术和当前的金标准PCR具体一样的稳定性和性能，是目前面临的一个挑战。 那么，随着这些技术的逐步发展和优化，发展中国家将受益于新的、低成本的分子诊断方法，以便于及时发现病菌感染。
发展中国家疾病生物标志物
解决发展中国家疾病问题的一个关键需求是发现和验证这些疾病特有的生物标志物，这些标志物可以通过容易获取和处理的样本获得。然而，实现这一目标相当困难，因为对于某些疾病，例如恰加斯病，没有确定的生物标志物来预测对治疗的反应。 其次，在一些疾病中，对现有的生物标志物的检测，需要的样本难以获得。 例如，测试II期人类非洲锥虫病（HAT）需要脊髓液。 第三，目前只有少数生物标志物可用于仅一部分引起疾病的病原体。 最后，只有变量（取决于宿主反应）和较少特异性的生物标记物（例如TB的人T细胞反应测量），这些标记倾向于根据患者的基因构成而变化。
对于这些疾病生物标志物的发现和研究一直很缓慢，主要是由于时间延长、投资高以及回报低，行业参与者的兴趣较低。因此，生物标志物研究工作多年来一直由学术界承担。除此之外，另一个障碍是缺乏疾病样本库。
在过去的十年中，新的生物标记物研究取得了快速进展，对于IVD领域从业者而言，这无疑是一个让人振奋的好消息。自2003年人类基因组计划完成之后，介绍新型生物标志物的出版物数量平均增长率为30％。然而，开发人员面临的主要挑战是FDA对分子标志物相关的IVD产品具有较长的审核周期。自2005年至2017年期间，出现了很多新的分子标志物。但这些分子标志物研发成诊断产品的进展却缓慢，主要是因为FDA对诊断产品的审查周期长，导致每年通过510（k）许可的产品数量下降。平均而言，在2010年至2017年期间，每年仅有大约四到五个新的生物标志物诊断产品进入市场。生物标志物从发现到批准上市的平均时间约为15年。
虽然存在这些挑战，仍然有一小部分公司在进行分子生物标志物相关的研究。 Caprion Biosciences提供强大的集成蛋白质组学发现平台ProteoCarta（无凝胶，无标记质谱技术）和广泛的生物标记物靶标筛选和临床验证服务。ProteoCarta可全面、定量和稳定的检测到大量样本中蛋白质表达的变化。SomaLogic Inc.可提供独特的SOMAscan分析，这是一种蛋白质生物标记物筛查和开发工具，用于筛选和检测多种样本类型中的1,000多种分析物。 SOMAscan（躯体扫描检测）试验已经过广泛的测试，迄今为止已用于检测40多种疾病，超过70,000个样品。
通过联邦政府和非营利机构的资本投入以及产业界和学术界的共同合作，相信会有更多的生物标志物被发现并开发成诊断产品，应用于发展中国家疾病的诊断和治疗。
用于远程设置的基于POCT的微流控平台
根据世界卫生组织的建议，接受抗逆转录病毒治疗的患者每年必须进行不超过四次的CD4计数检测，以监测患者的疾病状态和对药物治疗的反应。目前，该测试依赖于流式细胞术，这是一个复杂的过程，需要昂贵的仪器和试剂，电力以及高水平的技术操作人员;由于缺乏必要的基础设施，因此在整个发展中国家很难开展。另一个问题是，即使是中心实验室是检测，血液样本也需要在收集点进行存储和保存，直到它们到达中心实验室为止，这延长了周转时间，从而不能始终为CD4计数提供可靠的血液存储样本。因此，在发展中国家的偏远地区，要想为病人进行CD4计数，就必须搭建一个的更便宜、便携的且稳定的平台。
Daktari Diagnostics Inc.是一家总部位于马萨诸塞州剑桥的风险投资公司，率先开发了基于微流控技术的CD4计数便携式POC仪器。该设备克服了POCT的两个障碍，例如复杂的样品制备和对光学传感器的需求。该设备使用基于MEMS的检测器，通过测量电阻确定抗体捕获的CD4细胞的数量，并在六分钟内完成计数。
OPKO Diagnostics已经开发了mChip，这是一种新颖的、价格低廉的移动微流控芯片，可在15分钟内快速诊断出三种同时发生的传染病。诊断包括HIV抗体，梅毒的密螺旋体特异性抗体和用于活动性梅毒感染的非脑膜抗体。通过单指扎刺，芯片能够完成在其他测试平台上不能实现的三重免疫测定。这种微型芯片具有基于实验室血液测试的所有机械，光学和电子功能，通过智能手机就可以进行酶联免疫吸附测定（ELISA）。OPKO Diagnostics与卢旺达医疗保健公司合作，为其在卢旺达医院的突破性创新进行了试点测试研究。该装置非常有用，因为它能够在快速POCT平台上同时进行HIV检测以及两种类型的梅毒检测。艾滋病病毒的早期诊断可减少其传播性，尤其在怀孕期间，梅毒检测可控制死亡人数。
这种测试技术很容易传授给当地的医护人员，因为它只需要一滴指尖血，不需要抽血。最重要的是，样本处理和运输被高度简洁化，一旦其性能在较大的试验中得到证实，这种检测可能会产生很大的需求。鉴于这些优点，这种简单且低成本的检测不仅有利于发展中国家，而且即使在发达国家也会有很大的市场。该研究以拯救新生儿（USAID，盖茨基金会，挪威政府，加拿大大挑战和世界银行）和Wallace H. Coulter基金会的形式获得资金。
将多种检测技术结合到一台仪器中
远程设置中，以最小的努力增加采用和执行测试的一种方法是减少使用所需的仪器数量。在资源匮乏地区，每增加一个设备都会加大培训技术人员的负担，以及机器维修、维护和物流的成本。因此，处理该问题的理想方法就是将多种检测技术（例如免疫测定和核酸检测）结合到一台仪器中。例如，将免疫测定和用试剂盒进行的核酸检测同时在一台仪器上实现，就可以满足发展中国家的诊断需求。
这种组合测试平台的一个最新例子是DxBox，这是一种卡片实验室方法，目前由华盛顿大学研究团队与Stayton Laboratory，PATH，Micronics Inc.和Epoch Biosciences（以前是Nanogen Inc.）组成的联盟共同开发，用于在同一平台上快速进行免疫测定和分子测试。这款设备预计初始应用于疟疾，流感，伤寒，立克次体感染，麻疹和登革热检测。这个研究团队将对巴西和印度的用户进行调查，以评估检测需求。Micronics Inc.将承担该设备的商业化工作。
表 FDA审批的2017年度高复杂度IVD产品
全文待续~~~，