疾病导论系列 l 2020糖尿病酮症酸中毒：诊断、筛查和预防**

现在，急诊科会诊的DKA或HHS有一些变化，比如老年糖尿病患者在感染等诱因后，或是SGLT2i治疗中出现的正常血糖DKA，或是DKA起病的2型糖尿病等......

CK's Endocrine Notes 2020

2020疾病导论系列

糖尿病酮症酸中毒

Diabetic Ketoacidosis，DKA

陈康 编译

糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病患者中最常见的急性高血糖急症。确诊为DKA病有三个基本条件：

  • “D”，即血糖水平升高或有糖尿病家族史；

  • “K”，尿酮酸或血酮酸升高；

  • “A”，高阴离子间隙代谢性酸中毒。

早期诊断和管理对改善患者预后至关重要。治疗方面的主要内容包括：

  • 循环容量的恢复；

  • 胰岛素治疗；

  • 电解质替代；

  • 任何潜在诱因的治疗。

如果治疗不规范，DKA仍然是一种发病率和死亡率可观的疾病，在很大程度上也是可以预防的。本文集中讨论DKA的流行病学、发病机制、危险因素和诊断，并为成人和儿童DKA病治疗提供实用建议。

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诊断、筛查和预防

表现

DKA起病较急，症状通常在几个小时内出现。这些症状包括高血糖症的典型症状--多尿、多饮(口渴所致)和体重减轻(图3)。多食(过度饥饿)在儿童中有报道，但在成人中仍很少见。超过60%的患者报告胃肠道症状，如恶心、呕吐和全腹痛。腹痛有时可类似急腹症，在儿童和严重代谢性酸中毒患者中尤其常见。腹痛通常在治疗后24小时内消失，如果在此时间范围腹痛无缓解，则提示应寻找其他原因。虽然胃肠症状的原因尚未完全阐明，但胃排空延迟、肠梗阻(即肠内运动缺乏，导致转运延迟)、电解质紊乱和代谢性酸中毒均与之有关。

图3 DKA的症状和体征

高血糖和酮尿引起的渗透性利尿导致循环容量衰竭；继而会引起昏睡、昏迷。代谢性酸中毒通过典型的过度换气(“airhunger”或“空气饥饿”)刺激呼吸补偿，这种过度换气就是Kussmaul呼吸--呼吸中可以闻到挥发性酮（烂苹果味）。视觉敏锐度变化也可被观察到，这被认为是由于眼球或晶状体含水量的变化所导致的。糖尿病酮症酸中毒(DKA)患者还会出现腹痛、恶心和呕吐，这些症状在治疗中可缓解。

成人和儿童体检可发现循环容量减少体征，包括粘膜干燥和心动过速。入院时精神状态可从完全清醒到昏睡、昏迷不等，< 20%住院成人表现出意识丧失。随着酸碱度下降，代谢性酸中毒的呼吸补偿（通过排泄酸性二氧化碳来维持血浆的酸碱度），可导致DKA患者出现呼吸困难(一种深大且费力的呼吸模式)，并且由于丙酮的呼出，呼吸可能具有典型的水果味。大多数成人和儿童在就诊时甚至在出现感染时体温不高，甚至体温过低。成人可能会出现低血压，但儿童很少出现。事实上，DKA儿童尽管存在容量耗损，但仍有报道高血压的高发生率，原因不明。因此，需要明确不要依赖血压作为儿童DKA严重程度的标志。

诊断

DKA诊断基于高血糖症、酮症和代谢性酸中毒三者同时出现。多数国家相关糖尿病专业学会（如美国糖尿病协会ADA、英国联合糖尿病院内诊治协会the Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care以及国际儿童和青少年糖尿病协会InternationalSociety of Pediatric and Adolescent Diabetes等）均认为DKA的主要诊断特征是循环总血酮浓度升高，但其他诊断标准，如血清葡萄糖和碳酸氢盐浓度，则有所不同(表1)。需要注意的是，研究表明，DKA患者中有3%-8.7%的成人血糖浓度正常或仅轻度升高(< 13.9mmol/l，或<250mg/dl)--这种情况称为正常血糖DKA。据报道，在长期饥饿、过量饮酒、部分接受治疗的个体(即接受胰岛素剂量不足的个体)、妊娠期间和使用SGLT2抑制剂的个体中，均可出现正常血糖DKA。在服用SGLT2抑制剂的患者中，可能出现DKA但没有严重高血糖，因此仔细询问用药史是此类人群确诊的关键。近期，在急诊会诊时已经遇到数例服用SGLT2i的老年患者出现该类情况，而在此复杂环境下（交流不畅、时间短等情况下）获得用药史非常重要。

表1 DKA诊断标准

ADA标准推荐使用动脉或静脉pH进行诊断，评估是否需要碳酸氢盐治疗，及指导治疗方案。需要注意，糖尿病酮症酸中毒(DKA)的严重程度是由酸中毒的程度和意识水平决定的，而不是由高血糖程度或血酮症决定。NA，不适用。a.静脉pH可以用于诊断DKA。
*硝普钠试验：在测定血清和尿酮体的多种方法中最常用的是硝普盐半定量试验。乙酰乙酸和丙酮与硝普盐(亚硝基铁氰化钠)在碱性条件下可生成紫色化合物，生成量与酮体量呈正比；但需要注意β-羟丁酸与硝普钠不起反应且可能在某些病例中判断结果时有意义。

当患者出现正常血糖DKA时，入院生物化学结果相对非特异性，可能受呼吸代偿程度、混合酸碱失衡或其他共病共存的影响。20世纪80年代的研究记录46%的DKA住院患者(14-55岁)出现高阴离子间隙酸中毒，43%的患者出现混合阴离子间隙酸中毒和高氯血症代谢酸中毒，11%的患者出现高氯血症代谢酸中毒；然而，当前数据中描述入院时酸中毒的模式缺乏，但这些不同的分类对DKA的诊断或立即起始治疗没有影响。事实上，并非所有患者都属于某单一的类别，这表明在DKA观察到的生化异常具有异质性。高氯血症代谢性酸中毒最常见于给药后恢复期给予大量0.9%氯化钠溶液的患者。

酮血症(即血酮浓度)评估可通过尿或血清中的硝普钠反应，或通过直接检测毛细血管血中的β-羟基丁酸盐，使用快速检测（point-of-care）或在医院实验室进行。

硝普钠试验操作简单，具有高敏感性，但主要检测乙酰乙酸（以及丙酮），但不能检测β-羟基丁酸盐。β-羟基丁酸是DKA中主要的酮体，血浆或尿液乙酰乙酸盐浓度仅占总酮浓度的15-40%，仅依靠使用尿酮检测中的乙酰乙酸盐可能会低估酮症酸中毒的严重程度。此外，几种巯基药物(如卡托普利)或药物如丙戊酸盐，通常用于伴发的高血压或癫痫等治疗，会产生假阳性硝普钠尿检结果。使用过期或储存不当的试纸会产生假阴性结果，当尿液样本呈高酸性时也会出现这种情况，例如在摄入大量维生素C后。此外，英国联合糖尿病院内诊治协会（Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care）强烈反对使用尿酮试验，并建议直接检测血中的β-羟基丁酸，以评估门诊和院内患者的酮血症。关于尿酮试验和血酮试验差异的更详细的解释可见文献（Rev. Diabet. Stud. 13, 217–225 (2016).）。

对DKA成人和儿童的研究报告指出，β-羟基丁酸盐与依据血清碳酸氢盐浓度测定的酸血症严重程度之间存在良好相关性。18.0mmol/l和15.0mmol/l的碳酸氢盐浓度分别对应于3.0和4.4mmol/l的β-羟基丁酸盐，表明当无法进行血酮试验时，可根据碳酸氢盐浓度进行“推测”。β-羟基丁酸测定也可以指导治疗反应。英国指南建议，如果在液体和静脉注射胰岛素后，血浆β-羟基丁酸浓度未能实现降低0.5mmol/l/小时，则应加强治疗。

许多高血糖危象患者同时具有DKA和HHS特征(BOX 1)。以往研究报告称，在1211例首次入院的高血糖危象患者中，有465人(38%)为孤立DKA，421人(35%)为孤立HHS，325人(27%)具有DKA和HHS的综合特征。在对年龄、性别、体重指数、种族和查尔森共病指数评分(Charlson Comorbidity Index score,可预测一系列共病时的1年死亡率)进行调整后，DKA-HHS综合征患者的住院死亡率高于孤立DKA患者(调整后OR为2.7；95%置信区间1.4–4.9)。

BOX 1高血糖高渗状态

高血糖高渗状态(hyperglycaemichyperosmolar state，HHS)是另一种遇到的高血糖急症。HHS的发生率低于糖尿病酮症酸中毒(DKA) (<1%的糖尿病相关急症)，但死亡率高达20%。HHS的特征是严重高血糖和高血清渗透压(血清中电解质和葡萄糖浓度的指标)伴有循环容量衰竭。在HHS，胰岛素浓度足以抑制酮生成，但不足以确保足够的细胞葡萄糖摄取。因此，HHS的特征是高血糖和渗透性利尿，使脱水持续而无酮症。与DKA一样，并发疾病，如感染或急性冠状动脉综合征，可导致反调节激素增加，从而加重高血糖。皮质类固醇和非典型抗精神病药物（atypical antipsychotics）等也能诱发HHS。
英国和美国诊断HHS的指南略有不同。英国指南将HHS定义为葡萄糖浓度≥30mmol/l，酸碱度> 7.3，碳酸氢盐浓度> 15mmol/l，血β-羟基丁酸盐浓度< 3.0mmol/l，渗透压浓度> 320摩尔/升(Management of hyperosmolar hyperglycaemic state in adults with diabetes.Diabet. Med. 32, 714–724(2015).)；美国指南将HHS定义为葡萄糖水平>33.3mmol/l，酸碱度> 7.3，碳酸氢根（盐）浓度>18mmol/l，尿或血清酮浓度低，渗透压浓度> 320mmol/L(Hyperglycemic crises in adultpatients with diabetes. Diabetes Care 32, 1335–1343 (2009).被最广泛引用的指南)。除检测和治疗任何诱因外，HHS治疗还包括纠正体液不足，以及补充钾和减少高渗。静脉输注液体，例如生理盐水（0.9%）也可通过解决血液浓缩(由于失水导致血液中红细胞比例增加)和恢复肾脏灌注来降低血糖浓度。HHS的循环容量丢失比DKA更严重，通常需要更高的液体输注速率。由于缺乏相关临床试验，来自不同地区学会的共识略有不同。近年一些共识认为，如果有代谢性酸中毒的证据，则在初始液体输注后立即开始静脉胰岛素(DKA和HHS经常并存)。然而，在没有酸中毒的情况下，在葡萄糖浓度随补液而停止下降（Diabet. Med. 32, 714–724，2015）或钾水平得到纠正后（Diabetes Care 32, 1335–1343 (2009).），才开始基于体重的固定速率静脉胰岛素输注。

针对患者的系统临床评估

入院后，应立即评估血液动力学状态和意识水平，同时检测血糖、血或尿酮、血清电解质、血体（动脉或静脉）和全血细胞计数。作为个体快速评估的一部分，应寻找DKA诱因，如包括心电图以排除急性冠状动脉综合征和由高钾血症引起的复极异常(即T波高尖)。

DKA对成人的全身影响取决于酸血症和循环容量衰竭的严重程度(表1)。美国糖尿病协会（ADA）分类不能覆盖的一个缺陷是，酸血症程度与病人的意识水平不完全相关。英国指南提出了其他严重程度指标，包括酮浓度(> 6.0mmol/l)、静脉pH(< 7.0)、入院时低钾血症(< 3.5mmol/l)、收缩压(< 90mmHg)、脉率(> 100 bpm或< 60 bpm)、氧饱和度(< 92%，假设基线时正常)和格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale score< 12)。格拉斯哥昏迷量表包括行为(如睁眼和对刺激的言语和运动反应)分量表分数，总分越高，表明患者的意识水平越高。如果由于昏睡或昏迷导致呼吸困难，则需要在重症监护支持下启动紧急气道管理。

在成人中，死亡率通常是由于潜在诱因，如感染或并发疾病。然而，缺乏治疗可能是低资源环境（医疗条件差的情况下）死亡率过高的原因。在儿童中，DKA导致的死亡率主要是脑水肿或脑损伤的结果。因此，意识水平的评估尤为重要。

预防

对于诊断糖尿病患者，预防DKA和住院是可行的，但这一点在国内多数医疗机构并未获得足够的重视。“生病期规则Sick day rules”虽简单但常常被忽略，相关医务人员应对所有糖尿病患者给予相应指导，避免急诊情况和再入院。当糖尿病患者因任何原因感到不适时，都可以遵循。生病期多数为应激状态，如感冒发热或腹痛腹泻等，这会加剧体内调节糖激素的变化和内环境的稳态失衡，在特殊人群如T1DM或老年患者中尤其需要小心。病期规则通常规定（尤其是在T1DM患者）胰岛素绝不能随意停止，即使某些情况下患者不摄入固体或液体食物时（Clin. North Am. 29, 707–723，2000）。此外，当身体不适时，应增加血糖监测频率，每隔几小时测量一次血糖浓度，如果有条件应每天至少监测两次血或尿酮浓度。如果检测到酮体，应增加胰岛素剂量。保持良好的水化（多饮水）也很重要。如果由于疾病导致的呕吐持续存在，则通常需要住院。上述这些规则的价值，实际在各级医疗机构的急诊科常常可以印证。“不吃饭不打胰岛素”的常见医嘱，在有效避免低血糖得同时，带来DKA和HHS的高风险，尤其是在糖尿病病程长的群体、或1型糖尿病、或老年糖尿病因其他原因导致摄食摄水障碍的情况下。在与急诊科医生的交流中，也感到多数预防措施条款患者及家属并未明晰。另外，一项研究报告称，与护士或糖尿病教育者的电话咨询有助于防止DKA。

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