2021 ASCO GI落下帷幕，肝胆领域重磅更新，你想知道的都在这
今天，为期3天的2021 ASCO GI会议顺利落下帷幕。此次会议在胃肠道领域有多项研究公布最新数据，为后续的临床应用提供了证据！当然，肝胆领域也有几项重点药物和研究公布数据，尤其有两项研究更是作为口头报告登上舞台，惊艳世界！
IMbrave150研究数据更新，肝癌一线史上最长总生存出炉，长达24个月
根据IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已获全球批准用于既往未接受全身治疗的不可切除HCC患者。在中位8.6个月的随访中，观察到联合治疗在OS和PFS方面有统计学意义和临床意义上的改善。在此次会议上公布的是该研究的总生存数据！
截至2020年8月31日，中位随访为15.6个月。联合治疗组的中位总生存期为19.2个月，索拉非尼组为13.4个月(HR：0.66；P = 0.0009)。联合治疗组18个月的生存率为52%，索拉非尼组为40%。更新的客观反应率与初步分析一致(联合治疗组为29.8%)，更多患者达到完全缓解(CR;7.7%)。安全性与最初的分析一致，没有发现新的信号。
值得注意的是，联合治疗相比索拉非尼的生存益处在亚组和初步分析中基本一致。在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月（HR，0.53；95％CI，0.35-0.80）。18个月的OS率分别为56％和33％。
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的中位生存期现已超过19个月，这是晚期肝癌III期研究中最长的存活期。安全性与最初的分析一致，没有发现新的信号。这一结果也证实了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可作为未经治疗的、不可切除的晚期肝癌的标准治疗。
III期KEYNOTE-240研究最新数据支持帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌
KEYNOTE-240研究证实了与安慰剂相比，帕博利珠单抗在既往接受索拉非尼治疗的aHCC患者中的OS和PFS有所改善。然而，该研究没有达到预定的OS和PFS的统计学显著性标准。此次会议公布了该研究的最新数据。
K药组的中位随访时间为39.6个月，安慰剂为39.8个月。K药组的中位OS为13.9个月，安慰剂组为10.6 个月 (HR 0.771)。两组患者24和36个月时的估计OS率分别为28.8%和20.4%，17.7%和11.7%。
中位PFS为3.3 vs 2.8个月 (HR=0.703），24个月时的PFS估计分别为11.8%和4.8%。ORR为18.3% vs 4.4%。中位缓解时间为2.7 vs 2.9 个月。中位DOR为13.9 vs 5.2个月，K药组中有53.7％的应答者DOR至少为12个月，而安慰剂组为50％。
在K药治疗的患者中，最佳总体反应包括10例完全缓解（CR），41例部分缓解（PR）和121例稳定疾病（SD）。安慰剂组无CR发生，PR发生6例，SD发生66例。DCR分别为61.9% vs 53.3%。中位TTP为4.0 vs 2.8个月。没有新的不良反应发生。
综上所述，与安慰剂相比，在既往治疗过的aHCC患者中，帕博利珠单抗治疗维持了OS和PFS的改善，安全性也保持了一致，没有新的或意外的不良事件。这些数据支持了晚期肝癌患者接受帕博利珠单抗。
CHECKMATE-040：O+Y二线治疗晚期肝癌长期随访数据
2020年，基于Checkmate-040研究，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）组合获批肝癌二线治疗。在本次会议上也公布了该项研究的最新随访数据。148名患者随机分为3组:[A] NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W或[B] NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg Q3W(4剂)，每组接着NIVO 240 mg Q2W，或[C] NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6W。
中位随访时间为46.5个月。A组的mOS为22.2个月，B组为12.5个月，C组为12.7个月；36个月OS率分别为42%、26%和30%。
各治疗组均取得了持久的应答，有些病例的DOR接近4年。A组的DCR高于B组和C组。在所有组中，不论基线PD-L1表达(<1%或≥1%）或基线甲胎蛋白水平(<400ug/L或≥400ug/L)，均观察到应答。在B组和C组患者中，有乙型或丙型肝炎病毒(HBV或HCV)病因的患者的ORR更高：B组(29% vs 43% vs 9%；C组(31% vs 42% vs 0%)。A组ORR与病因无关(HBV, 32%;HCV,29%;未感染,31%)。没有其他因治疗相关不良事件或免疫介导不良事件(IMAEs)而停药的病例。
在46.5个月的中位随访时间内，二线NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg治疗在aHCC中继续表现出有临床意义的反应和长期生存益处。安全性是可控的，在较长的随访中没有发现新的安全信号。
Infigratinib提高化疗难治性FGFR2 +胆管癌患者的临床活性
Infigratinib是一种口服FGFR1-3选择性TKI，对含有FGFR2融合物的化学治疗难治性胆管癌表现出有意义的临床活性，作为二线和后线药物治疗，为这些患者提供了新的治疗选择。大约14％的肝内胆管癌患者带有FGFR融合，二线化疗似乎对这些患者的疗效有限。但是，以前已有研究显示Infigratinib在具有这些肿瘤中具有初步活性。一项II期试验的结果表明，该药物在FGFR改变的晚期疾病患者中引起的ORR为14.8％，疾病控制率（DCR）为75.4％。值得注意的是，在仅FGFR2融合患者中的ORR和DCR分别为18.8％和83.3％。
截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。
研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。
所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。
亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。
与Infigratinib有关的大多数毒性反应的严重程度为1级或2级；这些不良反应（AEs）可逆且易于控制。
从以上研究结果可以看出，Infigratinib在带有FGFR2基因融合或重排的晚期难治性CCA患者中具有良好的抗癌活性和可管理的毒性。目前infigratinib vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。自Pemigatinib获批后，FGFR靶点的靶向药物队伍正在不断壮大！
Ivosidenib可改善晚期IDH1阳性胆管癌的总生存
在大约20％的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。尽管当前针对局部疾病的治疗方法包括外科手术，放射治疗和/或其他消融治疗，但尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法，基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。
Ivosidenib是一种小分子IDH1抑制剂。在2019年5月，FDA批准了Ivosidenib用于治疗IDH1突变的急性髓细胞性白血病（AML）的患者。在国际随机III期ClarIDHy研究中，将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。
先前的ClarIDHy研究数据显示，较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率分别为53％和28％。
使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P = .06）。6个月OS率分别为67％ vs 59％；1年OS率分别为48％ vs 38％。
通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。
可以看出，Ivosidenib耐受性良好，OS趋势较好。这些数据与PFS的统计改善良好的安全性数据一起，证明了Ivosidenib对晚期IDH1阳性CCA的临床益处。胆管癌靶向治疗靶点再“开花”。
今年的ASCO GI会议，针对多款药物和新方案均有新数据公布，肝胆方面，肝癌均为既有研究的新数据，使得药物的临床应用更加让人信服，而对于胆管癌领域来说，靶向治疗异军突起，FGFR2和IDH1靶点都有新药新数据公布，胆管癌靶向治疗未来可期！
参考文献
2021 ASCO GI
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