华法林临床应用要点

华法林又名苄丙酮香豆素，是香豆素类抗凝药的代表药物，作为最古老的口服抗凝药，仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物。；但是，以下关于华法林的临床应用要点，这些知识点你全都掌握了吗？

一

华法林的药理作用机制

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经谷氨酸残基γ羧化酶羧基化后才具有生物活性。氢醌型维生素K是谷氨酸残基γ羧化酶的辅酶，华法林的结构与维生素K相似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原生成氢醌型维生素K，妨碍维生素K的循环利用。而氢醌型维生素K是谷氨酸残基γ羧化酶的辅酶，华法林通过抑制其生成，间接抑制谷氨酸残基γ羧化酶的活性，从而阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白C、抗凝蛋白S的前体谷氨酸残基γ羧化，使其停留在前体阶段，产生抗凝作用。

华法林因对已羧化的凝血因子无影响，故无体外抗凝作用。由于机体对凝血因子的清除需要时间，故通常8～12小时起效，效应高峰可延迟至72～96小时。

注:图片引用自华法林抗凝治疗的中国专家共识

二

华法林的适应症

（一）、预防和治疗静脉血栓栓塞症

对于深静脉血栓风险较高的手术,需，要预防静脉血栓形成，,一般来说应用静脉和皮下注射的抗凝药物，,但在需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素重叠后长期替代，例如骨科关节置换术后患者需延长预防，,脊髓损伤后康复阶段的患者，,长期使用口服华法林抗凝应该至少延长到损伤2周后。

深静脉血栓早期治疗常与低分子肝素联合使用，，建议剂量2.5～6.0mg/d，,2～3天后开始测定INR，当INR稳定在2.0～3.0、并持续24h后停低分子肝素，继续华法林治疗。

（二）、心脏瓣膜病

风湿性二尖瓣病变合并房颤患者或已有栓塞病史患者需要长期抗凝治疗，应给予华法林；合并窦性心律且左心房大于55mm或已明确左心房血栓患者也应华法林抗凝治疗。植入人工生物瓣膜的患者，,二尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。

（三）、非瓣膜性房颤

合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评其获益风险比，当预防血栓栓塞事件的获益超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。

若应用华法林发生轻度出血，应减量或停药。严重出血可立即给予维生素K治疗，5~10mg/次，建议静脉应用。必要时联合凝血酶原复合物浓缩物或新鲜冰冻血浆快速逆转抗凝的作用。

三

华法林的不良反应

1.出血：华法林过量易引起各部位的出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、月经过多等；严重出血表现为肉眼可见血尿、消化道出血，最为严重者可出现颅脑出血。因此在治疗前以及治疗过程中注意监测INR，评估出血风险，及时调整治疗方案。

2.胃肠道反应：偶见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。

3.组织坏死：大量口服华法林可致皮肤或其他组织坏死和/或坏疽，罕见但严重。通常在用药的第3～8天出现，或与华法林导致抗凝蛋白C、抗凝蛋白S缺乏有关。

4.骨质疏松和血管钙化：较为罕见，可能与华法林干扰骨蛋白的合成有关。

四

华法林的药物相互作用

（一）、华法林避免与这些药物合用

1.避免与肝药酶诱导剂合用：华法林主要通过肝药酶（CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2等）在肝脏代谢为无活性产物，通过肾脏排泄出体外；如与利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、萘夫西林等CYP酶诱导剂合用，加快华法林在肝脏的代谢，减少作用时间，降低华法林抗凝效果，如必须合用，注意监测INR，调整剂量；

2.避免与肝药酶抑制剂合用：合用肝药酶抑制剂（西咪替丁、氟康唑、甲硝唑、他莫昔芬等）减弱其抗凝作用；他莫昔芬明显抑制CYP2C9活性，减缓华法林的代谢，增强其抗凝作用；氟康唑是CYP2C9强抑制剂、CYP3A4中等强度抑制剂，合用时抑制肝药酶活性，减缓华法林在肝脏的代谢；

3.避免如血浆蛋白结合率高的药物合用：如与保泰松、甲苯磺丁脲等合用，竞争性抑制华法林与血浆蛋白的结合，使血液中游离的华法林增加，抗凝作用增强；

（二）、华法林谨慎与以下药物合用

1.阿奇霉素：大环内酯类抗生素中阿奇霉素不影响CYP酶，临床上常常被选择与华法林合用，但是国外有多个案例报道了阿奇霉素与华法林合用后导致INR升高，认为其确能影响华法林抗凝作用，临床上应谨慎合用，至少在合用初期应注意监测INR；

2.奥利司他：奥利司他可能由于减少了维生素K的吸收，间接增强了华法林的抗凝作用，临床上应谨慎合用并监测INR，注意调整剂量；

3.脂肪乳剂：脂肪乳通过增强凝血因子活性，加强血小板聚集和增加维生素k降低抗凝作用，如需静脉注射大剂量脂肪乳，应该换用肝素抗凝，以保证抗凝效果；

4.非诺贝特：降脂药非诺贝特轻度抑制CYP2C9，减慢了华法林的代谢，增强了抗凝作用；

5.卡培他滨：卡培他滨为前药，在体内代谢为氟尿嘧啶，后者可能通过抑制CYP蛋白的合成，减慢华法林的代谢；

6.辅酶Q10：实验显示，辅酶Q10是华法林7-羟基化的促进剂，加快其代谢；

参考资料

[1]中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗    的中国专家共识[J].中华内科杂志,2013,52(1):76-82.

[2]中华医学会,中华医学会临床药学分会,中华医学会杂志社,等.心房颤动基层合理用药指南[J].中华全科医师杂志,021,20(2):166-174.

[3]康俊萍.华法林临床应用要点[J].中国医刊,2014,49(1):11-14.

[4]药物相互作用基础与临床（第二版）