在帕金森患者的皮层或头皮脑电记录中已经发现了β波与宽波段的γ波之间的异常相位振幅耦合（PAC）。虽然PAC增强被认为是帕金森的生物标志物，但帕金森病中异常耦合的神经元机制及其与运动损伤的关系尚不明确。为了解决这些问题，作者记录了19名帕金森病患者和20名年龄和性别与其匹配的健康对照者在休息时的高密度脑电图，并进行了深入分析。作者利用溯源技术将脑电信号投射到个体皮层表面，并利用独立成分分析分离了放电源的时空成分。与健康对照组相比，帕金森病患者在背外侧前额叶(DLPFC)、运动前区(PMC)、初级运动区(M1)和躯体感觉区(BA3)的PAC更强，临床上起病对侧半球的信号差异显著。参与产生异常PAC的β-γ信号并非完全相位同步，这排除了PAC仅仅反映了循环网络中单个振荡器的异常活动这一可能。同一个感兴趣区域（ROI），来自相同ICA成分的β和γ信号与来自不同ICA成分的信号之间的耦合有重要差异。虽然这两种耦合在患者中都存在异常增强，但只有后者与临床上的运动障碍严重程度相关。PMC、M1和BA3中发现成分间耦合与帕金森运动症状相关，但在背外侧前额叶没有发现这种相关性，表明运动区域的特异性。PAC地形图显示患者与对照组的明显差异。以上研究表明，首先，患者PAC增强起源于参与运动控制的几个脑区的不同神经子网络之间的耦合。由于这些区域包括，异常的PAC并不仅与连接皮质区和丘脑下核的超直接通路联系在一起。第二，来自不同ICA成分的β和γ信号之间的耦合具有病理生理学意义，打破神经元环路之间耦合的治疗方法可能比针对PAC本身的治疗更有意义。本研究发表在BRAIN杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。在过去的十年中，通过硬膜下皮层脑电(ECoG)和局部场电位(LFP)记录，在帕金森病患者的丘脑下核(STN)、运动皮层和两个区域之间的相互作用中检测到β波和γ波之间存在极强的相位振幅耦合(PAC)。有研究表明，可以通过多巴胺疗法或STN深部脑刺激(DBS)，减少异常增强的PAC以及帕金森的运动迟缓，这说明PAC异常可能是神经环路异常导致的，其与帕金森病理学机制密切相关。最近，两个脑电研究表明，非侵入性技术也可以用来区分患者和健康个体，且帕金森患者通过PAC可以区分药物治疗后活动改善和运动障碍两种不同的状态。但脑电还不能很好地解决与异常PAC相关的两个问题：(i)病理性耦合源脑区的空间分辨率低。每个电极信号都是由许多源信号加权组成的，因此很难在通过头皮信号精确定位到内部脑区的神经活动。(ii) β波与γ波之间异常相位振幅耦合的源脑区与帕金森运动障碍的病理生理学关系尚不清楚。缓慢和快速的神经活动可能来自同一个脑区相同或独立的神经振荡环路: 来自同一个环路时，快慢节律嵌套在其中且相位耦合。来自相对独立的神经环路时，β-γ是弱耦合，β信号只会调制γ网络的增益，两者不存在相位耦合。虽然这两种环路的空间分布不同，但没有研究表明它们可以在头皮脑电中被区分开来。这些不同的空间分布可能对PAC的机制及其病理生理意义产生重要的影响。脑电源定位技术基于精细的个体头模，提供了重建源信号的可能性，从而揭示了大脑神经活动的时空位置。在此，作者使用改进的源分析来更精确地定位PAC在个体大脑中的不同区域。为了区分每个脑区包含的精细空间结构，作者进行了独立成分分析(ICA)。从原始信号中将线性混合且独立于时空的子网络分离出来，从而为每个分离的子网络提供一个独特的空间特征。这些技术可以明确哪些区域PAC的时空特性可能与帕金森运动功能障碍相关程度最高。该研究结果为PAC在帕金森的病理生理机制作用提供了新的证据。通过无创脑电获得的这些结果可能对神经刺激技术的发展产生影响。根据目前的诊断标准，在莱比锡大学医学中心神经内科门诊招募了21名帕金森病人。在实验前，使用国际帕金森和运动障碍协会统一评分量表第三部分(MDS-UPDRSIII)对所有患者的运动功能进行评估。同时招募了23名年龄和性别与帕金森病人匹配的健康对照组被试。所有被试都是右利手。两名患者被试被排除，其中一名患者的脑电图受到严重的震颤活动的干扰，而另一名患者未能获得MRI。一个健康的被试因其异常的MRI被排除在外。使用64导脑电系统来记录脑电，分辨率为24位，采样率为2000Hz，同时记录了垂直眼电，肌电。患者的肌电是从受到疾病严重影响侧记录的，如MDS-UPDRSIII半体评分所示。在健康对照组中，FDI-EMG记录的一侧是伪随机选择的，以匹配患者样本。在实验中，患者一夜未服用（至少12小时）帕金森病药物，处于“停药”状态。实验包括5分钟的休息，接着是一些移动任务。本研究只分析了休息时静息态的数据，休息中被试被要求全身放松并盯着显示在黑屏中央的白色的十字。屏幕距离被试80cm。脑电信号使用EEGLAB工具箱以及一些MATLAB脚本进行处理。首先对信号进行去线性趋势处理，高通0.5Hz。基于肉眼检测到的伪迹，或者它们的功率谱未能遵循典型的1/f模式，信号质量差的电极被排除在外。使用ICA检测眨眼伪迹、通道噪声、50Hz工频干扰和心电伪迹等，并将其删除。在连续的原始数据中，检测并标记肌电或其他环境噪声带来的伪迹，如果伪迹存在数量超过数据的50%，整个数据将会被删除，通过以上的程序，排除了两名健康对照被试。去除所有伪迹后，患者与对照组在数据量上无显著性差异。最后，选择全脑平均作为重参考。源分析的过程如图1A所示。它主要依赖于Fieldtrip，EEGLAB工具箱和MATLAB脚本。每个被试构建传导矩阵，即皮层中的放电源是如何转化为电极信号。利用EEG信号得到的协方差矩阵和传导矩阵构建基于线性约束最小方差的beamformer自适应空间滤波器，得到权重矩阵。本研究的源信号ROI选取是基于多模态皮层分割人类连接组项目的脑图谱，定义了180个皮层分区。以往研究中发现，C3和C4电极中可以观察到帕金森被试的异常PAC，而这种异常的PAC反映了来自感觉运动区的神经元活动，所以进一步对PAC的空间位置进行探究时，需要特别关注运动控制所涉及的脑区，包括：躯体感觉皮层和运动皮层，中央旁小叶和中部扣带回。躯体感觉区和运动区包含三个亚区，即初级运动区(M1)、初级躯体感觉区(BA3)和初级躯体感觉复合体(BA1,BA2)。中央旁小叶和中部扣带回包含三个亚区，即扣带回运动区、辅助运动区和BA5。对于大脑的其他部分，采用Glasser等人定义的20个粗略划分的脑区。最终，确定了覆盖整个大脑的26个ROI。每个ROI信号都使用主成分分析PCA和ICA相结合的方法得到时空模式。保留的主成分可以解释信号95%的方差。为了检测统计上独立平稳的源信号，分别对每个ROI中主成分使用ica得到ICA权重矩阵，用之前得到的beamformer空间滤波器权重值和PCA-ICA权重值最终生成PAC分析所需的连续的、无断点的数据。在26个ROI的区域中，患者和对照组之间的偶极子数量，ICA成分无显著差异。
（A）基于ROI的EEG溯源分析流程图。采用每个被试的MRI图像和电极点位置求解前向模型，前向模型的脑部以粗线描绘，绿色点为电极（左上）。利用HCP图谱信息，建立了ROI的传导矩阵。脑电信号进行预处理后，根据去除伪迹的脑电信号计算协方差矩阵。用beamformer空间滤波器将信号投射到源空间。每个ROI都进行PCA-ICA分析，以得到ICA加权矩阵。在信号中根据PCA-ICA加权矩阵，获得ICA源成分的时间序列。（B）对于每个被试，计算单个KL-MI值(相位频率范围为13-30Hz内和振幅频率范围为50至150Hz内的平均KL-MI值)，创建成分对之间的PAC矩阵。利用基于Kullback-Leibler散度的调制指数(KL-MI值)，计算电极水平和源水平的PAC。KL-MI值是指振幅分布和均匀分布KL散度和交叉熵的比值。相位信号的频率范围为4~40 Hz，步长为2 Hz，幅度信号的频率范围为32~200 Hz，步长为4 Hz。在电极水平上，计算PAC之前使用电流源密度法（current source density procedure），有效减缓容积传导效应。在源水平上，每个ROI 中有多个ICA成分，相同成分和不同成分分别计算了KL-MI值。在每个电极或者每个成分对之间根据先验定义的相位频率13-30 Hz和振幅频率50-150 Hz求平均KL-MI值，最终每个ROI会得到一个n×n的KL-MI矩阵（n为成分数量），如图1B所示。最后，组水平进行比较，平均n×n矩阵的KL-MI值作为每个被试每个ROI的PAC。由于源信号ICA成分存在不同权重，所以计算矩阵均值时采用加权平均，权重值是成分对的方差百分比(pvar)。计算方式详见附加材料。使用matlab的pwelch函数计算功率谱密度PSD，窗长2000ms，50%重叠率的Hamming窗。计算每个ICA成分的标准化的logPSD值。β频段和γ频段的相位-相位耦合强度常用的计算方法是n:m锁相值。宽频段的γ活动由许多具有不同相位的不同频率组成。为了探究γ（50-150Hz）频段与β（13-30Hz）频段是否具有相位耦合，首先对γ频段的信号进行分段。分段方式如下：对β频段信号通过Hilbert变换提取能量值，找到β频段能量的peak点为中心，前后各取一个周期的时间长度(1/13)作为一个分段，一段的时间长度是160ms，为了避免分段之间重叠，每秒只取一个分段，通过上述方法可以把γ信号分成n段。第二步，通过两种方式把得到的分段平均起来。一种是直接对信号进行平均，得到幅值；第二种是对信号做Hilbert变换，提取包络进行平均。如果epoch之间是锁相的，那么平均之后的得到的幅值等于包络的均值，如果epoch之间不存在锁相，那么第一种方式得到的值小于第二种方式。将β周期中平均波形的最大振幅定义为β相位的锁相振幅（PLA）。成分对的平均PLA表示每个被试的PLA。γ振荡的PLA定义为PLAosci，γ包络的PLA定义为PLAamp。通过比较被试之间以及各组之间的PLAosci和PLAamp，验证了帕金森PAC的异常程度是否与相位-相位耦合相关。对于一个成分对的PAC值，一个ICA成分提供了β频段的相位，另一个成分或相同成分提供了γ频段的振幅。计算一个特定成分β频段的相位信息或γ频段的振幅信息总体贡献程度，是通过将β频段或γ频段涉及到的该成分所有PAC值求和来衡量。每一个ROI，都存在一个矩阵，如图1B所示。矩阵中每一列的总和代表相应成分β频段相位的累计贡献度。每一行的总和代表了相应成分γ频段波幅的累计贡献度。一个成分对于β频段相位和γ频段波幅的相对效应是对以上计算的值进行标准化，即除以这个ROI整个PAC矩阵的和。最后，为了量化每个ROI中ICA成分对PAC中β频段相位和γ频段振幅相对贡献的不均等性，在每种情况下都要计算基尼系数（Gini coefficient）。Gini系数高，说明某些成分对PAC贡献程度高，Gini系数低说明每个成分贡献程度差不多，没有特别突出的成分。通过比较两组被试的Gini系数，可以解决不同被试之间ICA成分不同的问题，另外，这种方法能够探究帕金森患者在相同ROI中是否存在一些子网络，对PAC值的贡献程度非常突出。每个ICA源成分都定义为一个独立的网络，该网络在个体皮层表面具有独特的时空模式。每个ICA成分，地形图即为ICA权重绝对值的空间分布。为了表征每个被试中每个放电源对β频段相位和γ频段幅值贡献的地形分布，分别根据它们对β频段相位和γ频段幅值的相对贡献对ICA成分加权后，平均所有ICA加权后的地形图得到平均ICA地形图（分别为'β-地形图'和'γ-地形图'）。为了比较被试间左半球或右半球ICA的地形图，个体ICA都要进行来自'fsaverage_sym'的模板源模型左半球的标准化。每个被试斯皮尔曼相关系数的绝对值用于比较β-和γ-地形图之间空间相似性，以及被试间空间相似性。患者的“对侧”半球定义为临床上起病对侧，对照组“对侧”半球定义为肌电记录手的一侧。采用非参数统计检进行比较。组间比较采用双尾Wilcoxon‘秩和’检验，被试内的比较采用双尾Wilcoxon‘符号秩’检验。用斯皮尔曼相关分析来探究PAC与其他特征(包括PSD、PLAs和临床量表评分)之间的关系。为了避免多重比较，采用FDR方法对P值进行校正。如果您对脑电及其他数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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在排除5名参与者后，19名患者(6名女性，年龄：60.9岁±10.8岁)和20名健康对照组(8名女性，年龄：62.6岁±7.9岁）的数据被纳入分析。患者临床特点详见表1。患者和对照组半球特质以及年龄特质都得到平衡。在10个患者中，“对侧”半球指右半球，在9个患者中，左半球指左半球。在对照组中，10个被试的“对侧”半球为右半球，10个被试为左半球。患者与对照组年龄无明显差异。在5.3±4.5年前，患者已经被诊断为帕金森病。26个脑区β-γ的PAC表现出整个大脑显著的不均匀分布，这种模式在患者和对照组之间是相似的。在这种模式下，患者和对照组特定脑区存在差异，如图2所示。图2A展示的是两组全脑水平的分析，图2B是对侧半球的分析结果，图2C是电极水平的比较。与对照组相比，患者在6个ROI中β-γ PAC增强，包括额下回(IFC)、背外侧前额叶(DLPFC)、运动前皮质(PMC)、初级运动区(M1)、初级躯体感觉区(BA3)和初级躯体感觉复合体(BA1,2)。其中PMC的Z统计量最高。由于在临床上帕金森运动障碍的不对称性，还需要分别考虑临床上受影响较大的对侧半球和同侧半球。在对侧半球的五个ROI中（包括DLPFC、PMC、M1、BA3、BA1,2），患者的PAC高于对照组 (图2B)。在患者和对照组之间颞区的PAC(包括外侧颞叶皮质；内侧颞叶皮质)没有显著差异，表明患者PAC的增强不是由肌肉伪迹而产生。26个ROI中患者和对照组之间成分数量没有差异，因此两组PAC差异也不是由ICA成分数量引起的。此外，用Pearson相关计算所有被试每个ROI包含的ICA成分数量与PAC之间的相关性，26个ROI均未存在显著的相关。以往的研究发现帕金森患者在C3和C4电极上PAC增强。然而，在本研究中，两组之间没有显著差异，包括F3/F4、FC3/FC4、CP3/CP4，这些电极的信号与额叶和感觉运动区有关(图2C)。
（A）在全脑的26个ROI中分析PAC的分布。左：标记为红色的区域说明在FDR校正之后患者和对照组之间有显著的差异（额下回(IFC)、DLPFC、PMC、初级运动皮层(M1)、初级躯体感觉皮层(BA3)、初级体感复合体(BA1，2)）。右：箱型图表示六个ROI的PAC，表明患者和对照组之间有显著差异（以星号标记）。(B)在全脑的26个对侧半球的ROI分析PAC分布。左上角：红色的区域是在FDR校正后患者与对照组之间有显著差异的区域。右上方：箱型图表示患者与对照组之间的五个ROI的PAC有显著差异（用星号标记）。底部：显示了每组被试的五个ROI中单个KL-MI的中位数。(C)电极水平上PAC的分析。左：额叶和运动感觉区相关的电极F3，F4；FC3，FC4；C3，C4；CP3，CP4，并且将其与源水平的结果进行比较。右：箱型图表示从患者和对照组对侧半球的四个电极中提取的PAC。差异均不显著。为了统称为与患者受影响的半球有关的电极，使用一个带有正斜杠的符号(例如，F3/4)。因为受影响的半球在患者之间是不同的。比如，F3/4指的是F3或F4，这取决于病人主要受影响的一侧。PAC增强可能源于患者中β或γ频段能量谱的变化。在M1中(图3A)，患者组和对照组β能量在对侧和同侧半球均有显著差异。γ能量在对侧半球有显著性差异，同侧半球则无差异。其他四个ROI也有类似的结果(补充图1)。此外，对PAC最大值对应的频率与β或γ频段最大能量对应的频率计算相关。结果表明，M1中，β频段或γ频段能量峰值的频率与PAC频率峰值之间没有相关性(图3B)。在其他四个ROI也取得了类似的结果（数据未显示）。上述结果表明，患者PAC增强基本不是由能量谱的差异而导致的。以上的分析较为宏观地观测异常的PAC的分布。下面会从微观尺度上详细分析帕金森中异常耦合的来源。
(A)左：患者和对照者在β频率范围（13-30Hz）的PSD箱型图。右：γ频率范围(50~150Hz)的PSD箱型图。患者和对照组之间的显著差异用星号标记。(B)左、右：在β频率范围内的相位峰值、γ频率波幅峰值分别与PAC之间没有显著的相关。(C) 三例患者的β和γ相关和PAC的示意图。左：最大PAC的相位和振幅频率与β和γ的能量峰值有关。中间：缺乏PAC，即使有一个清晰可见的β能量峰值。右：最大PAC的相位频率和振幅频率与β和γ的能量峰值无关。PAC即γ频段波幅与β频段相位之间的耦合，不能证明两者之间不存在相位-相位耦合。因此，分别讨论了这个问题。当γ频段在以β特定相位对应的能量峰值为中心的时间段内取平均值时，β频段和γ频段之间的相位-相位耦合就可以得以区分，如4A图所示。与高频振荡(HFO)的包络相比，如果不是锁相的，HFO的平均波形相对平坦，如果存在锁相，HFO波形会被保留。因此，平均波形振幅的峰值称为PLA，PLA用于估计存在PAC时，两种信号之间的相位关系。在M1中的结果表明，每个被试的对侧和同侧半球中PLAamp都大于PLAosci(图4B，左)，这排除了在患者和对照组γ与β是完全相位-相位耦合的说法。此外，在对侧半球(图4B，左)发现，患者和对照组的PLAosci之间没有显著差异，PLAamp之间有显著的差异。在同侧半球，患者和对照组的PLAosci和PLAamp之间均无显著差异。相关分析表明，对侧半球患者和对照组的PAC与PLAosci之间没有显著的相关性(图4B，中间)，但患者和对照组的PAC和PLAamp之间有显著的正相关(图4B，右)。DLPFC和PMC的结果与M1的结果相似，但躯体感觉区的结果却略有不同(图4C)，即患者组PAC和PLAosci之间存在显著的相关，但PLAosci仍然显著低于PLAamp。以上结果表明，PAC相关的β和γ活动并不是完全相位-相位耦合的，患者中与PAC相关的β和γ频段相位-相位耦合减弱。
(A)模拟PAC相关振荡的锁相和非锁相条件。左：两个振荡信号，其中高频振荡的振幅(HFO，红色)耦合到低频振荡的峰值(LFO，黑色)。左上，两个信号之间的相位关系随时间变化，左下，HFO与LFO相位完全耦合。中间：与HFO（蓝色)瞬时包络的平均值相比，变化的相位关系(顶部）导致HFO的平均波形（红色)更平坦一些。相反，在底部，当HFO与LFO相耦合时，HFO被保留。右：在这两种情况下，KL-MI值是相同的。 （B）对侧半球M1中PLA的实验结果。左：配对图显示PLAosci(γ振荡的PLA)总是低于PLAamp(γ波幅的PLA)。此外，患者中的PLAamp明显大于对照组的。显著差异以星号表示。中：在患者和对照组中PLAosci与平均PAC无显著相关性。右：患者（红线)和对照组(黑线）中PLAamp与平均PAC有显著相关性。（C）对侧半球BA3中PLA的实验结果。左：配对图显示在患者和对照组中PLAosci总是低于PLAamp。此外，患者的PLAamp明显大于对照组的。中间：在患者（红线）中PLAosci与平均PAC有显著相关性，而在对照组中则没有。右：患者（红线)和对照组(黑线）中PLAamp与平均PAC有显著相关性。只有当相关性具有统计学意义时，才显示线条。患者的PAC的增强是否可能是由不同ICA成分的β和γ活动而引起的。因此，将KL-MI值分为来自两个不同成分(PACinter)对和来自相同成分(PACiden)对。与对照组相比，患者的对侧半球的DLPFC、PMC、M1、BA1,2脑区PACiden值显著增强(图5A)，BA3边缘显著。PACinter值在五个ROI中均有显著差异。虽然相同成分对的KL-MI值相对较高，但与对照组相比，患者不同成分之间的耦合更强。这一结果表明，PAC相关的β和γ活动可能来源于不同的子网络，这支持了本文的结论，即患者在上述5个ROI中异常增强的耦合包含不同的子网络。为了探讨PAC与帕金森病患者运动障碍严重程度的关系，对侧和同侧半球PAC值与MDSUPDRSIII半体评分计算相关。五个ROI的PAC与临床评分之间的相关性如图5B所示。全脑PAC在M1中与MDS-UPDRSIII半体评分显著相关，但其他四个ROI相关性不显著。临床评分与PACinter以及PACiden的相关结果表明，在PMC、M1、BA3和BA1,2中，PACinter与UPDRS半体评分之间显著相关。五个ROI中，临床评分与PACiden之间的没有显著相关。DLPFC的PAC值与临床评分之间不存在任何相关。
(A)箱型图表示在所有ROI内患者和对照者的PAC之间存在显著差异，因为对侧半球不同（左）或相同的ICA成分（右）之间的相互作用。（B）五个ROI的PAC与临床评分的相关性（黑线表示有统计学意义的相关性）。左：总体成分对矩阵上的平均PAC与MDS-UPDRSIII半体评分的相关性。中间：不同成分之间相互作用的平均PAC (PACinter)与MDS-UPDRSIII半体评分的相关性。右：来自相同成分的平均PAC(PACiden)与MDS-UPDRSIII半体评分的相关性。由于PACinter与临床严重程度相关，所以接下来会探究患者PACinter的增强是基于所有的成分还是少数主要成分的异常增强所致。由于被试间ICA成分一般不同，所以不能直接进行研究。然而，通过比较患者与对照组之间成分对PAC相对贡献的分布，可以间接推断患者中某一组成分对PAC异常增强的影响较大。如果相比于对照组，患者组成分的相对贡献分布更不均匀，那么可能只有少部分成分对异常PAC贡献程度高。分布的均匀程度可以用Gini系数来衡量。由于在对侧半球患者PAC更强，后面的分析是在对侧半球上进行的。患者与对照组在M1中Gini系数有显著差异(图6A，左)，这表明不同ICA成分对β相位和γ波幅的贡献取决于疾病状态。其他四个ROI的结果也相近(补充图2)。这一发现表明，患者的前额叶和感觉运动区的少数子网络导致β相位或γ波幅PAC的增强。此外，在患者和对照组中，我们发现PAC强度与M1和其他四个ROI中（补充表3）中PAC的β相位和γ波幅的Gini系数之间存在显著的相关性(图6A，中，右)。这些结果表明，PAC的增强与几个子网络的显著的贡献程度有关。最后，探究了神经网络在局部区域PACinter相关的β地形图和相关γ地形图的空间分布。图6B展示了五个ROI的β地形图和相关γ地形图，发现每个ROI两个地形图空间分布是相似的，但并不完全相同。为了统计每个被试在M1中β-和γ-地形图的空间相似性，每个被试的Spearman系数直方图如图6C所示。这表明，无论是在患者还是在对照组中，每个被试的β-和γ-地形图在空间上高度相似。 然而，与对照组相比，患者的β-γ地形图的相似性有很强的下降趋势。这一结果表明，在患者中，不同空间的子网络之间的相互作用的异常增强比对照组更普遍。在BA1，2中也观察到患者组内的空间相似性较低，但在其他三个ROI不存在这种情况(补充图3)。M1中的β-γ地形图相似性与Gini系数呈负相关(图6C)。其他四个ROI显示了类似的结果(补充图4)。在估计被试之间的地形图相似性时，直方图的中位数(图6D)在患者组内和对照组内较低。其他ROI也显示出类似的结果。这些发现表明，被试间没有恒定的空间模式。
(A)左：M1中基尼系数的箱型图。患者与对照组的比较。中、右：对β相位和γ-amplitudes有贡献的基尼系数与PAC值相关。(B)五个ROI中每个区域的加权平均的β-地形和相应的γ-地形的例子。将ICA权重进行标准化，转换成z分数。在每个ROI中，β-和γ-地形之间的空间模式是相似的，但也不完全相同。（C）上：空间相似系数的直方图，如M1的Spearman相关系数的绝对值所示，显示患者和对照组的β-和γ-拓扑图之间的原始相关值（虚线表示各组的中位系数）。下：β-γ地形相似性与对β相位和γ波幅有贡献的基尼系数之间的相关（红色和黑线表示统计上显著的相关性）。(D)被试间M1中加权平均地形图的斯皮尔曼相关系数直方图。注意，在被试之间地形图的相似性会有个体差异。黑色虚线表示每个相关系数分布的中位数，表明被试之间较低的相似性。利用源定位技术，本研究全面探究帕金森病患者头皮脑电中增强的PAC。本研究在DLPFC、PMC、M1和躯体感觉区(包括BA3、BA1、2)定位了异常PAC的放电源，比以往研究得到的脑区更多。虽然ECoG与EEG相比具有优越的空间分辨率，但其空间覆盖范围受限。本研究似乎是第一个利用非侵入性技术，采用先进的源定位算法来证明DLPFC和躯体感觉区域的异常PAC。根据假设，超直接通路：皮层-丘脑-丘脑下核(STN)环路对于PAC的产生来说很必要。STN不会接收躯体感觉区单突触的信息输入，STN主要接收位于M1、辅助运动区和前额叶的神经元的单突触兴奋性的输入。因此，PAC在躯体感觉区的存在表明安静休息时异常的PAC不仅涉及由超直接通路连接的脑区，也可能包括其他BGTC回路或皮质连接。基于内苍白球的记录也得出了类似的结论。即使是使用了先进的源定位，头皮脑电图的空间分辨率是有限的。本研究的发现有力地表明，帕金森氏病患者的PAC异常，除了M1外，还存在于涉及运动控制的各种皮质区域，甚至在休息时也是如此。帕金森患者的DLPFC中存在异常增强PAC，其大小与MDS-UPDRSIII无关。因为MDS-UPDRSIII是评估帕金森病的运动症状，一方面可以很容易地解释为DLPFC主要参与联合的BGTC环路，这些环路与执行功能还有其他认知功能障碍有关，而不是与运动功能有关。另一方面，由于执行功能障碍是帕金森病临床特征的一部分，DLPFC中增强的PAC表明，异常的大脑同步也可能在运动控制之外的其他行为中发挥着作用。由于DLPFC与基底神经节网络直接相关，DLPFC的功能活动可以通过STN的DBS来改变。因此，研究PAC是否与帕金森病的认知症状相关，以及它对不同的临床干预措施的反应程度是怎样的，确实是一件十分有趣且令人期待的事情。以往研究已经说明了PAC的大小与帕金森病的临床严重程度之间的关系。本研究中，在所有增强PAC的区域中（除了DLPFC）都可以观察到PAC与临床运动评分之间的相关性。本研究直接证明，PAC强度与停止药物状态下的临床严重程度评分之间存在直接关系。这一结果进一步表明皮层来源增强的PAC的病理生理学意义。与以往研究结果一致，只有在临床上受影响较大的半球，才观察到PAC的显著增强。在帕金森的动物模型中，在晚期帕金森阶段之前并没有发现PAC。正如以前的ECOG研究中，在患者中进行DBS，帕金森病的晚期阶段受到影响。由于本研究中的大多数患者处于疾病的早期阶段。因此，目前患者中PAC更弱，无法可靠地在受影响较小的半球一侧检测到。这也可以解释为什么在电极水平的信号中没有检测到PAC异常。脑电信号向源信号的转换可以提高生物标志物的敏感性。此外，对异常的PAC进行更精确的定位有助于找到针对特定症状的更有效的神经调节靶点。将分析结果在微观尺度上深入研究了在帕金森病患者中增强PAC的潜在机制。利用波形分析，排除了患者PAC相关的β和γ活动完全相位耦合的这一说法。相反本研究表明，PAC在很大程度上是通过两个空间位置不同的皮层区域产生的。这个结论也对另一个关于PAC的假设也有启示意义，这个研究是通过ECOG或头皮脑电图记录的β振荡的时域分析而展开的。根据这一假设，β振荡的非正弦波是皮层动作电位局部放电的过度同步化的结果。原则上，PAC可能是由BGTC环路中过度同步化的神经活动所致，可能仍与临床运动障碍有关。尽管如此，结果表明，通过DBS去相关过度同步衰减PAC可能无法在空间分离的神经回路中分解PAC，在病理生理学方面这可能是一个更相关的靶点。本文的结论中，假设存在空间和生理上不同的振荡器对PAC有影响，这一假设通过进一步对ICA成分的研究得到了证实。增强的PAC既来自相同的ica成分也由不同的成分组成。更重要的是，只有不同成分的PAC与临床严重程度评分相关。由于ICA不适用于区分时间上独立的成分，如果它们来自完全相同的皮质区域，所以不同成分之间的病理耦合意味着不同皮质柱之间的耦合。患者的Gini系数高于对照组，意味着在帕金森中，某些成分对PAC的贡献比其他成分更大。这一结果还存在其他证据支持，即空间上不同的神经元环路的活动之间的同步比同一地形的活动之间的同步具有更高的病理生理相关性。当检测ICA成分的空间分布时，研究结论得到了进一步的证实。在M1和BA1，2中，每个被试的β-和γ-地形图通常都是相似的，但在患者中这种相似性却减少了。此外Gini系数越高，β-γ耦合的空间差异就越大。这意味着帕金森病中异常增强的PAC反映了较少的异常耦合子网络的突出贡献。患者的PAC加权地形图没有表现出一致的帕金森病模式，个体间差异很大。这一结果说明了一种病理生理上的异质性，它可能反映不同的临床运动表现以及疾病阶段的变异性。进一步说明，基于病理生理学的治疗帕金森的非侵入性脑刺激在未来可能需要高度个性化和动态调整。所有分析都是在患者静息状态下对其进行记录，所以结果不能说明在生理异常和临床表型之间的直接联系。未来的研究应探索运动行为过程中异常的交叉频率耦合，并研究相应的干预治疗措施，如多巴胺治疗和DBS对交叉频率耦合的影响。在本研究中，我们排除有明显静息震颤的患者，并在早期至中度疾病阶段对患者进行记录。因此，我们的结果不能推广到震颤或更严重的帕金森病中。招募更多的患者以及容纳临床上不同严重程度的患者可能能够更有力地评估病理同步与个体临床表型之间相关性的本质。本研究通过对帕金森患者和健康对照组头皮脑电的记录以及溯源分析，探究了帕金森疾病异常相位-振幅耦合起源的脑区。帕金森患者在对侧脑区的背外侧前额叶(DLPFC)、运动前区(PMC)、初级运动区(M1)和躯体感觉区(BA3)的PAC更强。通过分析β频段和γ频段的相位耦合程度，有效的排除了单个振荡器的异常活动这一可能。信号中提取得到的多个时空特征与PAC的相关分析表明，患者PAC增强起源于参与运动控制的几个脑区中相同和不同的神经网络之间的耦合。只有不同子网络之间的耦合和帕金森疾病严重程度相关，且增强的PAC是大概率由其中几个贡献程度大的子网络引起的。本研究为进一步探究PAC的机制及其病理生理意义产生重要的影响。
