方法学｜施世良《CCS Chem》Ni/NHC催化不对称加成
引言
具有光学活性的仲醇，在天然产物、药物和精细化学品中，是常见的结构：
手性仲醇通过进一步转化，可以制备多种有用的化合物，包括药物、手性配体等。
近年来，通过不对称方法构建手性仲醇化合物，是研究的热点。过渡金属催化不对称加成，或者有机金属试剂对醛的不对称加成，可以有效地构建C-C键，同时获得手性醇。
常用的有机试剂有：有机镁，有机锌，有机锂，有机硅，有机硼等等。其中，有机硼化合物具有空气、水气稳定特性，容易制备，无毒，成本低，并且多官能团兼容。
1998年，Miyaura等人报道了首例Rh催化不对称芳基硼酸对醛的1,2加成：
此后，Zhou，Hayashi，Amii，Hu等人设计了多种手性配体与金属Rh配合，进行该类型反应的研究
鉴于这些研究通常使用到贵金属Rh，并且底物适用范围局限于简单芳基和简单醛。作者期望开发一个便宜高效的方法，实现杂芳基、烯基硼酸于醛的高对映选择性合成：
该研究，主要的困难与挑战有：
醛可能发生自身还原加成
产物醇可能在Ni/NHC催化下脱氢生成酮，进一步发生芳基化
此外，还可能进行Suzuki偶联副反应
探索与优化
结果可知，该研究的苦难不在于反应转化率，萘醛1和苯基硼酸酯2在Ni/NHC催化下，基本上都是可以接近定量转化。但是，反应后，主要产物有期望的1,2-加成产物醇3a，直接偶联化合物B，醛被还原成相应的伯醇C，以及进一步的酯化产物D
开始，先筛选不同的NHC配体。结果发现，四个配体均以期望的仲醇3a为主产物。配体L4获得最好的对映体过量，为94%，并且选择性也最佳
随后，筛选了多种常用的溶剂。发现仍是环己烷为溶剂时候，反应产物选择性最佳
接着，又对反应所用碱进行尝试。可以看到，不同碱条件下，反应产物的选择性差别很大，这表明碱对该反应影响重大。
随后，仍然以CsF为碱，反应中不再加入叔丁醇钠，反应的转化率达到99%，分离收率为95%，目标仲醇3a在产物中占比达到97%，对映选择性为94% ee
接下来，作者进行了条件控制试验，更换了苯基硼酸或苯基频哪醇硼酸酯，发现反应转化率下降明显，并且产物选择性差
使用NiCl2代替Ni(0)时，反应几乎不发生
应用研究
机理
评述