免疫治疗是否可用于 EGFR 突变 NSCLC 患者？周彩存教授团队 JTO 发文这样说！
免疫治疗在 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用还不清楚。既往研究发现活化 EGFR 突变可上调 PD-L1 表达，然而多项临床研究显示免疫治疗不改善 EGFR 突变 NSCLC 患者生存。因此，免疫治疗在 EGFR 突变 NSCLC 中的作用是一直以来的热点。
近日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队在《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology. IF=15.589）发表了一篇综述性文章，讨论了免疫检查点抑制剂在 NSCLC 患者 EGFR 突变人群中获益不明显的相关问题，并提出了可能受益于免疫检查点抑制剂治疗的 EGFR 突变亚群。
免疫单药
既往免疫临床研究显示，免疫单药治疗 EGFR 突变患者疗效较差，但是 PD-L1 高表达患者可能具有一定程度的获益。
KEYNOTE-001 研究中，4 例未经 TKI 治疗的 EGFR 突变患者使用帕博利珠单抗一线治疗的客观缓解率（ORR）50%，中位无进展生存期（PFS）5.2 个月，总生存（OS）18.6 个月。而 26 例接受过 TKI 治疗的患者疗效有限，ORR 4%，PFS 1.9 个月，OS 4 个月。
CheckMate 012 研究中，纳武利尤单抗治疗 EGFR 突变和野生型患者的 ORR 分别是 14% vs 30%，中位 PFS 1.8 个月 vs 8.8 个月，中位 OS 18.8 个月 vs 未达到（NR）。
在 CheckMate 057，OAK，POPLAR，KEYNOTE-010 等多项二线及后线治疗研究中，免疫治疗对 EGFR 突变患者无效。
ATLANTIC 是一项单臂 2 期研究，评估了度伐利尤单抗三线或以上治疗 NSCLC 患者，PD-L1 ≥ 25% 的突变患者比 PD-L1 低表达患者具有更好的 ORR（12.2% vs 3.6%），但是 ORR 依旧低于总人群。
联合治疗
免疫治疗联合化疗或抗血管生成治疗似乎可带来临床结局的改善，双免疫联合化疗也颇具潜力，但是还需要大样本研究验证。
联合化疗：CheckMate 012 研究中，6 例 EGFR 突变患者接受纳武利尤单抗和化疗一线治疗，PFS（4.8 个月 vs 7.5 个月）和 OS（20.5 个月 vs 24.5 个月）劣于野生型，但是也显示出一定的临床获益。
联合抗血管生成治疗：IMPower150 研究中，EGFR 突变患者接受阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗治疗，ORR 达到 73.5%，中位 PFS 10.2 个月，显著优于贝伐珠单抗+化疗组（ORR 40.9%，中位 PFS 7.1 个月）。因此，四药联合方案是目前公认的可用于 EGFR 突变患者的免疫方案。
联合 CTLA-4 抑制剂：KEYNOTE-021 研究中，10 例经治突变患者接受帕博利珠单抗和伊匹木单抗治疗，1 例（10%）具有客观反应。1b 期 IND226 研究中，5 例 TKI 治疗进展的突变患者接受度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗的 ORR 达到 60%。
免疫单药或上述联合方案大体耐受性良好，然而免疫治疗联合 EGFR TKI 的免疫相关毒性需要警惕。
1b 期 TATTON 研究评估了奥希替尼联合度伐利尤单抗治疗 TKI 进展后 EGFR 突变患者中的应用，间质性肺病发生率高达 38%。
度伐利尤单抗联合吉非替尼在突变患者中显示出抗肿瘤活性，然而由于肝毒性而导致很高的终止治疗率。
阿替利珠单抗联合吉非替尼的 ORR 高达 75%，然而治疗相关严重不良事件发生率达到 50%。
KEYNOTE 021 研究中，12 例未经 TKI 治疗的患者接受帕博利珠单抗联合厄洛替尼治疗， ORR 达到 41.7%，但是高级别肝毒性发生率高达 71.4%。
免疫治疗药物种类和治疗顺序对不良事件（AE）发生率也有影响。
数据库分析显示纳武利尤单抗治疗患者具有更高比例的 TKI 相关间质性肺炎发生。
回顾性研究分析了 41 例接受序贯免疫药物和奥希替尼治疗的患者，发现免疫治疗 3 月内、3～12 月及超过 12 月开始奥希替尼治疗的患者免疫相关不良事件（irAE）发生率分别是 24% vs 13% vs 0。
此外，EGFR 突变可能和 HPD 相关。HPD 定义为治疗失败时间（TTF）少于 2 个月，和治疗前肿瘤大小增加超过 50%，进展率增加超过 2 倍。免疫治疗的 HPD 发生率为 8%～14%。
有研究发现 EGFR 突变及 MDM2 扩增和 HPD 相关，8/10 例 EGFR 突变患者 TTF＜2 个月。还有研究发现 EGFR 扩增和 HPD 相关。然而也有研究得出不同结论，认为 EGFR 突变或扩增和 HPD 无关。
EGFR 突变肿瘤的免疫环境十分复杂，使用 PD-L1 等单一因素预测免疫疗效远远不足。已经发现多种免疫参数和 EGFR 突变肿瘤对免疫治疗的反应相关，包括 PD-L1 表达，肿瘤突变负荷（TMB），人白细胞抗原（HLA）-T 细胞受体（TCR）轴，肿瘤代谢因素，肿瘤浸润细胞（TILs），免疫细胞浸润，可溶性分子等（图 1）。
图 1 EGFR 突变 NSCLC 的关键免疫参数（图源：参考文献 1）
EGFR 突变 NSCLC 的可能疗效预测标志物包括：
EGFR 突变类型
EGFR 敏感突变和少见突变对免疫治疗的疗效预测作用同样存在争议。
IMpower150 研究中，和全部突变 NSCLC 队列相比（PFS HR 0.61，OS HR 0.61），敏感突变患者具有更大生存获益（PFS HR 0.41，OS HR 0.31）。
一项研究中，24 例 EGFR 突变患者接受纳武利尤单抗治疗，结果分析显示少见突变是唯一疗效更优的预测因素。
IMMUNOTARGET 注册研究报道 EGFR 少见突变患者具有更好疗效，其他突变，19 外显子缺失（19del）和 L858R 突变患者的中位 PFS 分别是 2.8 个月 vs 1.8 个月 vs 2.5 个月，中位 OS 分别是 12.8 个月 vs 4.9 个月 vs 10.9 个月。
EGFR 突变亚型
研究显示 L858R 突变使用免疫治疗疗效优于 19de，可能是由于 L858R 突变肿瘤中具有更高的活化 T 细胞，倾向于具有更高的 PD-L1 表达和更高的 TMB。IMMUNOTARGET 研究显示和其他 EGFR 突变相比，T790M 突变患者具有更短的 PFS。
初始 TKI 治疗的 PFS
Yoshida 等的研究发现初始 TKI 更短的反应持续时间（＜6 个月）和免疫治疗更长的 PFS 相关。单细胞 RNA 测序发现更短 TKI PFS 的患者具有更高比例的 CD8+T 细胞和更低的 M2/M1 巨噬细胞比例。
PD-L1 表达
EGFR 突变患者中，更高的 PD-L1 表达似乎和更长的 PFS 相关。然而 EGFR 突变使得 PD-L1 的预测价值受损，部分研究中即便突变患者具有 PD-L1 高表达，依旧不能从免疫治疗中获益。因此，PD-L1 表达预测免疫治疗的反应的角色还需要进一步研究。
ATLANTIC 研究显示 PD-L1 ≥ 25% 的患者具有更好结局。
在吉非替尼和度伐利尤单抗联合治疗 EGFR 敏感突变患者的 1 期研究中，PD-L1 ≥ 20% 的患者具有更好的 PFS（15.9 个月 vs 9.1 个月）。
KEYNOTE-021 研究队列 E 中，所有 4 例 PD-L1 ≥ 50% 的患者对帕博利珠单抗和厄洛替尼有反应。
MSK-IMPACT 数据显示和阴性患者相比，高 PD-L1 表达不一定具有 PFS 和 OS 获益。
共突变
有研究显示共突变可影响免疫治疗疗效。EGFR 和 TP53 等突变共存时，可能对免疫治疗较为敏感。
TP53 突变肿瘤具有高 TMB。同时具有 EGFR 和 TP53 突变的患者对 PD-1 抑制剂联合化疗比 TP53 野生型患者具有显著更好的 ORR（62% vs 14%）。
TCGA 数据库分析显示，EGFR-MAPK 共突变具有更高的 TMB 和 PD-L1 水平，表明 EGFR-MAPK 共突变 NSCLC 患者可能从免疫治疗获益。
EGFR 突变肿瘤极为复杂，PD-L1 等常见预测标志物在 EGFR 突变肿瘤中并不适用，因此很难使用单一生物标志物筛选获益人群，整合多种参数建立评估系统很重要。
联合治疗策略有助于在 EGFR 突变患者中将免疫治疗向前线推进。免疫治疗联合 IL-10 等免疫调节细胞因子，靶向免疫细胞的药物如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），抗血管生成治疗等研究都在积极进行中。
策划：GoEun、梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
参考文献
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