放疗联合纳武利尤单抗治疗肝癌脑转移达完全缓解，免疫治疗迈入3.0时代！
随着技术和生物学研究的快速发展，放射治疗(RT)作为一种有效的局部治疗手段在全球范围内的应用越来越广泛。而精准治疗的发展也使得免疫治疗逐渐进入患者视野并被广泛应用。大量的临床和临床前研究数据不断提示局部RT联合ICI治疗增强抗肿瘤免疫应答的可能性。前瞻性研究证实了这两种治疗方式的结合具有良好的临床效果。在此背景下，研究人员进行了这项临床试验，以评估在纳武利尤单抗治疗晚期HCC的过程中或在免疫治疗前接受放疗的临床意义。
免疫治疗前/过程中接受放疗均可显著延长总生存
在研究期间，76名患者接受了至少一个周期的纳武利尤单抗治疗晚期HCC。76例患者中，54例患者在纳武利尤单抗治疗前(49例，64.5%)或治疗期间(12例，15.8%)至少接受过一次肝细胞癌放疗。在纳武利尤单抗治疗期间接受放疗的12例患者中，有7例在纳武利尤单抗治疗前也接受了放疗。
在9例患者观察到部分缓解，但没有患者表现出完全缓解(客观缓解率11.8%)。在9例出现部分缓解的患者中，8例有既往/同期放疗史，1例没有(14.8% vs 4.5%，P= .27)。
随访中，根据RECIST v1.1标准，所有患者6个月OS率和PFS率分别为51.8%和22.0%，12个月时分别为46.2%和19.1%。放疗联合纳武利尤单抗与PFS（P=0.008）和OS（P=0.007）显著相关。
然而，在纳武利尤单抗治疗前/期间接受放疗的患者，在放疗和纳武利尤单抗开始治疗的时间间隔为30天和90天，其生存结局没有差异。此外，在这些患者中，放疗的剂量大小并不是影响PFS和OS的重要预后因素，尽管在剂量高于5Gy的患者中，OS率会稍高一些。此外，根据RT的靶区(肝内或肝外病变)，PFS或OS没有差异。
在PFS的单因素分析中，Child Pugh B级或C级是具有统计学意义的不良预后因素(P<0.001)。另一个影响PFS预后的重要因素是在纳武利尤单抗单抗治疗之前或期间联合放疗(P = .008)。在多因素分析中，Child - Pugh分级(P < .001)和联合放疗(P = .03)作为PFS的预后因素也具有同样的意义。
在OS的单因素分析中，AFP水平>200 ng/mL(P = .01)和Child‐Pugh B级或C级(P < .001)是具有统计学意义的不良预后因素。在纳武利尤单抗治疗前或治疗中联合放疗也是一个有统计学意义的OS预后因素(P = .007)。在多因素分析中，Child - Pugh分级(P < .001)和联合放疗(P = .03)作为OS的预后因素也具有同样的意义。
该研究揭示了在纳武利尤单抗治疗之前和/或期间接受放疗的晚期HCC患者具有显著更高的PFS和OS，且毒性一般可接受。无独有偶，近日就有一例多发性肝癌伴脑转移患者在接受纳武利尤单抗治疗期间接受放疗后达到完全缓解，足以证明联合方案的有效性。
O药联合放疗治疗脑转移的肝癌患者完全缓解
一位52岁的男性患者，因活动性慢性丙型肝炎病毒感染并肝硬化入院，确诊为多发性原发性肝癌(最大肿瘤为7.0 ~ 8.0cm)，伴血管侵犯及腹部淋巴结转移。
患者首先接受索拉非尼(400mg, bid)全身治疗，一个月后，病人出现了神经症状和放射学体征的右顶枕叶颅内出血，进行了神经外科手术以清除脑内血肿，发现是肝癌脑转移引起的出血，术后对病灶(25 Gy)进行放射治疗。
然而，在大约2个月内，患者甲胎蛋白从308 ng/mL升高到511 ng/mL，一般情况逐渐下降，脑部扫描显示转移部位有持续的造影增强。基于这些原因，以及持续的抗血管生成治疗和肿瘤进展可能导致脑出血复发的担忧，索拉非尼被停用，开始使用O药(3mg /kg，每2周一次)治疗。在O药治疗下，可以看到明显的反应，所有原发性和转移性病变都有明显的缩小，甲胎蛋白下降到接近正常值。
图1.脑转移瘤切除术和放疗后，治疗前的MRI扫描(a)和O药治疗后 (b)。红色箭头指向强化区域，表明有重要的肿瘤。(c, d)诊断时(c)和使用O药27个周期后(d)的计算机断层扫描。图c中的红色箭头表示该序列可见的最大肝脏病变。
图2.治疗时间和甲胎蛋白(AFP)水平。ASRT，辅助立体定向放疗;HSRT，低分割立体定向放射治疗。
然而，在第34个周期的治疗后，在肝节段III和IV出现了肿瘤复发，这些病灶的局部消融治疗采用基于导管的放射治疗。在经诊断和使用48个周期的O药治疗后2年多，患者没有活动性疾病，在整个治疗过程中，患者的表现状态未受影响，没有任何临床相关的不良事件。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌适应症的获批使得免疫2.0时代步入正轨，而如今，随着免疫+放疗/TACE等联合方案的研究开展，免疫3.0时代也拉开帷幕，且取得了不错的疗效，我们也期待后续能有更多的方案出炉，造福更多患者。
参考资料：
1、Clinical significance of radiotherapy before and/or during nivolumab treatment in hepatocellular carcinoma
2、Durable Complete Response of Brain Metastasis From Hepatocellular Carcinoma On Treatment With Nivolumab and Radiation Treatment
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