食管癌文献速递（202001期）
本公众号定期推送胸外科疾病相关的最新研究进展及文献报道，本期推荐的为2020年4-5月期间发表的食管癌领域诊疗热点，包括外科、术后辅助、影像及基础方面内容，欢迎各位阅读参考。下期推送内容为免疫治疗相关，敬请关注！
一、根治性放化疗后复发的食管鳞状细胞癌行挽救性内镜切除术的远期疗效
背景
Ⅰ期 ESCC行dCRT（根治性放化疗）后，2年总生存率为93.1%，4年总生存率为 80.5%；Ⅱ-Ⅲ期 ESCC 行放化疗后，3年总生存率为 44.7%，5年总生存率为 36.8%；已有研究表明，12.5%的Ⅰ期ESCC患者在dCRT后出现局部进展，34.2%的Ⅱ～Ⅲ期 ESCC 患者出现局部进展；对于dCRT后出现局部进展患者，进行挽救性手术治疗，潜力：3年总生存率为37.8%，缺点：术后发病率和死亡率高，死亡率约8%。此外，也有研究报道行挽救性内镜切除术（ER），如果局部完全切除是可能的，ER是一种安全有效的治疗方法，然而长期疗效未知。本研究主要评估ESCC局部失败患者挽救性ER的远期疗效，并探讨挽救性ER后疾病复发的相关危险因素。
方法
研究纳入了2000 年-2017年在 dCRT后局部失败并接受挽救性ER的45例食管鳞癌患者，每年需要进行一次或两次食管胃十二指肠镜检查（EGD）以及CT检查每3至6个月重复一次。评估了挽救性ER的短期和长期疗效，短期结果：切除率，安全性；长期结果：RFS、OS、DSS。
结果
本研究分析的45例食管鳞癌患者临床基线：T分期：80%的 T1；N分期：66%为术前无淋巴转移；TNM 分期：58%的患者Ⅰ期总的大块切除率为 46％，其中剥离活检为 25％，EMR-C 为 61％，ESD 组为100％；总的R0切除率为38％。 所有情况下均达到内窥镜清除率。就不良事件而言，没有发生出血或穿孔，没有与治疗有关的死亡；一名经 ESD 抢救 ER 治疗的患者发生食管狭窄，导致粘膜缺损超过腔周长的四分之三。中位随访57个月，19例患者挽救ER后复发，占比42％（19/45），局部复发9例，淋巴结转移6例，淋巴结转移及远处转移4例；3年RFS率为58%；3年OS率为72%；3年DSS率为 81%。COX风险模型分析中发现，CRT之前的基线阳性淋巴结转移是挽救ER 后疾病复发的唯一独立危险因素。3年RFS率：cN0 vs cN1: 65% vs 44%。
结论
对于 dCRT 后局部复发的患者，挽救 ER 可能是有效的局部治疗。对于临床淋巴结转移情况，应特别关注，一旦在 dCRT 前出现阳性淋巴结转移，ER 的治疗应谨慎考虑。
二、内镜与食管切除术治疗 I 期食管癌的回顾性队列研究
背景
当前的指南建议在治疗部分 I 期食管癌时应考虑内镜治疗（ET）。 与食管切除术相比，接受 ET 治疗的食管癌比例随着时间的推移而增加。 在先前的基于人群的研究中，未显示 ET治疗人群总生存时间和癌症特异性生存率更优。 因此，我们比较了接受 ET 和食管切除术治疗的患者的癌症特异性生存率。
方法
收集2004-2015年的淋巴结阴性、T1a/T1b、经ET或食管切除术治疗的食管癌患者进行研究。采用 Competing-risks models 比较肿瘤特异性生存率。Cox proportional hazards models 用于评估 OS。对2004年至2009年和2010年至2015年的时间段进行分组分析。
结果
2133例患者中，772例（36.2%）接受了内镜治疗，1361例（63.8%）接受了食管切除术。未经调整的肿瘤特异性的5年生存率方面，ET组为87.7%（95%可信区间[CI]，84.2-90.5），食管切除术组为82.4%（95%可信区间，80.0-84.5）（P =.002）。在调整后的竞争风险模型中，接受 ET 治疗的患者的肿瘤特异性生存率优于食管切除术（亚分布危险比[SHR]，1.92；95%CI，1.35-2.74；P<0.001）。从 2004年到2009年，食管切除术的SHR为1.68（95%CI，1.07-2.66；p=.024）；而从2010年到2015年，食管切除术的SHR 为 2.02（95%CI，1.083.76；p=.027）。
结论
与 I 期食管癌的食管切除术相比，ET 与肿瘤特异性生存期的改善有关。对于2009年以后接受治疗的患者来说，这一优势更为明显，这可能是由于临床医生在进行 ET 和患者选择方面的专业知识不断增强。
一、食管切除术后辅助治疗开始时机对生存的影响
背景
在未给予术前诱导治疗的情况下，食管癌切除术后辅助化疗能够改善食管癌患者生存；然而辅助化疗开始的时机尚不明确。该研究旨在确认辅助化疗开始时机对生存的影响。
方法
通过检索美国国家癌症数据库（NCDB）2004-2015年间接受术后辅助化疗（伴/不伴放疗）的 pT1-4aNxM0 食管癌患者，以确定辅助化疗的中位和四分位数时间范围。根据四分位数，将患者基于辅助化疗的开始时间分成四个队列。知错 K-M 曲线，并通过 Cox 比例风险模型确定与生存相关的因素。以时间为连续变量进行单独分析。
结果
研究共纳入1634例接受术后辅助化疗的患者。开始辅助化疗的中位时间为59天（范围，45-78天）。于45天内接受辅助化疗的中位生存期为29个月，其他时间点接受辅助化疗的中位生存期为28个月，两组间五年总生存率无差异（P=0.86）。多因素分析结果表明：延迟辅助化疗开始时间至术后 45 天后与较差的生存期无关。当将辅助化疗的开始时间天数作为连续变量进行分析，结果仍一致（HR 1.0，96% CI 1.0-1.0）。
结论
食管癌切除术后辅助治疗开始时机不影响患者生存。考虑到食管癌切除术后病程的高度多变性，决定什么时机开始辅助化疗时应涉及多学科的讨论，并根据患者的情况做出决定。
一、不同影像学检测手段对治疗前淋巴结状态评估的预后意义
背景
对于晚期食管癌，通过不同检查确定的治疗前淋巴结状态（cN）的临床意义尚不清楚
方法
研究分析接受新辅助放化疗及手术的食管鳞癌患者；通过CT，EUS和 PET/CT评估的治疗前cN状况和临床病理特征用于评估肿瘤的复发和长期生存。
结果
222 例患者纳入分析。治疗前 PET-CT cN0 [odds ratio (OR) cN0 vs cN+, 5.316, p＜0.001] 及治疗前 CT cN0（OR 1.957, p=0.032）是新辅助放化疗后术后淋巴结（-）(ypN0）的独立预测因子；在整个研究组中，治疗前 PET/CT cN0 还与较低的复发率和更长的生存期相关；在ypN0患者中，治疗前PET/CT cN0患者预后较好，与治疗前 PET/CT cN0 相比，cN+患者 DFS 较差（[HR] 2.777，p=0.001]和总体生存率更低[HR 2.211，p=0.034]。
结论
研究表明，通过 PET/CT 评估的食管鳞癌患者新辅助放化疗前淋巴结状态与生存结果密切相关。治疗前 PET-CT 评估cN0术后ypN0患者可以达到更好的生存。
一、CCL2-CCR2 招募肿瘤相关巨噬细胞通过 PD1 信号诱导食管癌免疫逃逸
背景
食管鳞状细胞癌(ESCC)的不良预后突出了治疗新策略的必要性。之前的研究表明CCL2和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)参与了食管癌的发生。尽管TAMs被认为是一种有希望的癌症治疗靶点，但其在 ESCC中的浸润、激活和促癌作用机制仍不清楚。
方法
采用人食管组织阵列和TCGA数据库评价CCL2和TAMs在ESCC中的临床相关性。以F344大鼠和C57BL/6小鼠为研究对象，用n-硝基苄基胺(NMBA)诱导建立食管癌原位模型。分别用CCL2/CCR2基因敲除小鼠和巨噬细胞特异性PPARG基因敲除小鼠研究TAMs在ESCC中的浸润和极化作用。在恶性转化的Het-1A细胞中，估计CCL2介导的单核细胞趋化性。用THP-1细胞体外模拟TAMs极化。通过RNA测序揭示这一机制。
结果
在食管癌发生过程中，CCL2的表达增加与TAMs的积累相关，两者均预测ESCC患者预后不良。动物实验表明，通过阻碍TAMs的募集阻断CCL2-CCR2通路增强 CD8+T 细胞在肿瘤微环境中的抗肿瘤作用能显著降低肿瘤发生率。更重要的是，M2转化增加了PD-L2在TAMs中的表达，通过PD-1信号通路导致免疫逃避和肿瘤的发生。
结论
本研究强调CCL2-CCR2轴在食管癌发生中的作用。我们的研究结果为研究TAMs在ESCC中介导的免疫逃避机制提供了新的视角，提示了干预策略在 ESCC预防和免疫治疗中的潜力。
参考文献：
1. Long-term outcomes of patients with recurrent squamous cell carcinoma of the esophagus undergoing salvage endoscopic resection after definitive chemoradiotherapy. Surg Endosc 2020
2. A retrospective cohort study of endoscopic therapy and esophagectomy for stage 1 esophageal cancer: less is more. Gastrointestinal Endoscopy, 2020
3. The Effect of Timing of Adjuvant Therapy on Survival following Esophagectomy. The Annals of Thoracic Surgery, 2020
4. The Impact of Pretreatment PET/CT Nodal Status on Esophageal Squamous Cell Carcinoma After Neoadjuvant Chemoradiation. World Journal of Surgery, 2020, 44(26)
5. CCL2-CCR2 axis recruits tumor associated macrophages to induce immune evasion through PD-1 signaling in esophageal carcinogenesis. Molecular Cancer, 2020, 19(1)