【方法学】Pd催化连续的C(sp2)-H炔基化-环化 / 四六文摘

引言

该研究第一作者为Guangbin Jiang，共同一作为Songjia Fang

通讯作者为华南理工大学教授吴婉卿（Wanqing Wu）和江焕峰（Huanfeng Jiang）

该研究报道了一个有效的方法，通过Pd(II)催化2-苯基酚与卤代炔烃之间连续的C(sp2)-H炔基化-环化反应，实现取代的6-次甲基-6H-二氢苯[b,d]吡喃的合成：

简介

6H-Benzo[c]chromene衍生物，在数量众多的天然产物中，是重要的一类化合物。该类化合物也是功能性分子，具有广泛的生理活性。

卤代炔烃化合物容易获得、价格低廉，以及具有高的反应活性，在有机合成、药物化学和材料合成中具有广泛的应用。因此，卤代炔烃相关的合成方法，包括环加成、炔基化、亲核加成等，都开发了有效的合成方法。

其中，卤代炔烃和酚之间的反应，进行了大量的研究。Wang及其同事报道了一锅法，Pd催化酚与卤代炔烃氧化环化，构建多官能化的苯并[b]呋喃：

作者使用氨基酚、卤代炔烃和异腈为底物，通过Pd催化多组分环加成反应，实现了4-氨基-苯并[b][1,4]氧杂环化合物的制备：

基于早期的研究，以及作者在领域的深入探索，他们发现了Pd催化卤代炔烃与苯基酚之间，可以通过酚羟基作为导向基团，实现连续的C(sp2)-H炔基化和环化反应，生成6H-dibenzo[b,d]pyrans

探索与优化

作者一开始，致力于2-苯基酚1a中非活化的C(sp2)-H与溴代炔烃2a之间进行炔基化：

结果发现，甲苯为溶剂，在醋酸钯催化下，同时存在乙酸银和乙酸时，获得了79%的环加成化合物5a。但是，没有检测到期望的炔基化产物Int-1

随后，尝试了Cu(OAc)2和Zn(OAc)2作为添加剂，反应结果均不佳

当更换为碳酸银时，收率得到了进一步提高，为83%

接下来，作者又尝试了不同的金属盐作为催化剂，均未能获得更好结果

控制实验发现，反应中不加入催化剂Pd，或者没有添加银盐时，均未能获得环化产物

随后，尝试将甲苯更换为二氯乙烷、乙腈或二甲苯时，反应收率下降明显

进一步尝试了不同酸（TsOH，PivOH），也只能获得中低收率

反应在低温（60 ^oC）或高温（80 ^oC）反应，收率也略有下降

最后，在0.12 mmol下进行了重复优化条件验证，分离收率达到76%

随后，作者进一步尝试了其他卤代炔烃的反应情况：

结果表明，反应活性与卤代烃性质具有很大关系，收率从大到小排列为：溴>氯>碘

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底物拓展

获得该反应的最佳条件后，作者进行底物适用性研究：

首先，可以看到，2-苯基酚中2-位苯基的对位为给电子或吸电子取代时，反应均可以顺利进行，反应收率中等至优秀。当对位为三氟甲基取代时候，收率为43%。而强吸电子的硝基取代时，没有获得目标环化产物。

2-苯基酚中苯基间位取代位卤素（F或Cl）、烷基（Me）、芳基（Ph）或杂环时，反应均可顺利进行，收率高

2-苯基酚中苯基邻位又取代基时，无论是甲基、氟还是甲氧基，均仅检测到痕量的环化产物

但是，当苯酚2位为二苯并呋喃、苯并噻饭或苯并呋喃时候，反应的位点选择性都很好，并且获得良好的反应收率

进一步研究，发现酚有烷基、卤素、二氟取代、羧酸酯基、乙酰基取代时，均可以顺利进行，总体收率高至优秀

上述结果表明，该反应具有良好的底物适用范围，并且对一些官能团容忍性良好

随后，进行克级实验：

在4 mmol下进行，反应进行12小时，收率为43%；延长反应时间至20小时，收率达到56%。反应可以进行克级合成应用。

机理研究

为了了解反应的机理进程，作者进行了以下控制实验：

在标准反应条件下，如果加入两当量TEMPO，收率为69%；如果添加两当量BHT，则收率为71%。从这结果，推测反应不是通过自由基历程进行。

接下来，通过动态同位素效应实验研究，进行了竞争反应和平行反应，实验结果表明2-苯基苯酚C(sp2)-H键的解离过程，在催化循环中处于决速步骤

随后，使用经过Suzuki和Sonogashira偶联制备的中间体Int-I，分别在标准条件下或者不加入碳酸银条件下进行实验，结果目标化合物收率分别达到93%和94%；另外，如果没有加入醋酸钯催化剂，则反应不发生。这结果表明中间体Int-I可能是反应过程中经历的一个中间体，并且碳酸银可能不参与环加成过程