肝癌5年生存率提高15%的关键是……丨2021 CSCO名医功夫茶
肝癌，全球范围内最常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球癌症排名分别为第6位和第3位[1]。
中国是肝癌的“重灾区”。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的数据显示，2020年，全球新发肝癌90万例，其中中国占46%；全球肝癌死亡率82万例，中国占47%[2]。
事实上，肝癌早期症状隐匿且进展迅速，绝大多数患者已经确诊便已进入中晚期。而中晚期肝癌患者的5年生存率不容乐观。
《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年，总体癌症5年生存率要提高15%。究竟如何实现这一目标？在肝癌患者的全程管理中，还有那些值得我们去进步的地方呢？
2021中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，“医学界肿瘤频道”特邀北京大学国际医院的梁军教授做客名医功夫茶，与北京大学肿瘤医院的吴舟桥医生共谈肝癌诊疗的最新进展与全程管理的经验。
梁军教授（右）和吴舟桥医生（左）
免疫联合治疗、CAR-T，谁能解决肝癌患者5年生存率低的问题？
梁军教授指出：免疫治疗在肝癌领域的应用的确面临着“冷肿瘤”和“热肿瘤”的问题。
部分患者使用免疫治疗疗效显著，然而还有部分患者完全没有效果。对于“冷肿瘤”，免疫治疗单药无法达到理想的疗效。那么，是否免疫联合治疗能够有突出的疗效表现呢？
IMbrave150研究结果显示[3]：晚期肝癌使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有获益。
该研究在17个国家或地区的111家医院或癌症中心进行，共纳入501名年龄≥18岁的全身性，未经治疗的，组织学、细胞学或临床证实为不可切除的肝细胞癌，ECOG状态评分为0或1且疾病不适合根治性手术、局部治疗或进行手术、局部治疗后会发生疾病进展的患者。
患者被随机分配给阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或索拉非尼组（n=2:1），分别接受静脉输注阿替利珠单抗1200 mg+贝伐珠单抗15 mg/kg（每3周1次）或索拉非尼400 mg（每日2次）。
结果显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组和索拉非尼组的死亡风险比（HR）为0.58（95%CI 0.42-0.79，P<0.001）。；1年OS分别为67.2%和54.6%；中位PFS分别为6.8个月和4.3个月（HR 0.59，95%CI 0.47-0.76，P<0.001）。
根据RECIST 1.1标准，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的客观缓解率（ORR）分别为27.3%和11.9%（P<0.001）；根据肝癌特异性mRECIST 1.1标准，两组ORR分别为33.2%和13.3%（P<0.001）。
在安全性方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的不良事件发生率分别为98.2%和98.7%，3/4级不良事件发生率分别为56.5%和55.1%，5级不良事件发生率分别为4.6%和5.8%；两组分别有49.5%和60.9%的患者因药物不良反应需要调整药物剂量或停药。
此外，风靡肿瘤领域的“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）也给肝癌患者带来了新的希望。
KEYNOTE 524研究显示，“可乐组合”一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的ORR为46%，中位OS达到22.0个月[4]。
KEYNOTE-524：2020年ASCO发布更新数据，ORR 46%（mRECISTper IIR），DCR 88%（mRECIST perIIR）[5]
梁军教授认为：“近年来，免疫治疗常态化已经成为趋势。免疫治疗联合其他药物，如靶向治疗、化疗，也许能够进一步提高患者PFS、OS及生活质量，达到1+1＞2的效果。
IMbrave 150研究和'可乐组合’的临床试验数据都很好地说明了这一点。能否找到更好的联合治疗方案，或者研发出疗效更出色的新药呢？这些都值得进一步探索。”
今年，CAR-T细胞免疫疗法在中国获批上市，用于治疗复发/难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤。“120万一针，治疗所有癌症”的宣传铺天盖地。
实际上，CAR-T在实体瘤领域的应用仍难以取得突破。
今年The Lancet Oncology杂志发表了一篇题为《CAR-T细胞疗法用于实体瘤》的社论指出：最困难的是实体瘤缺乏理想靶抗原——血液癌症通常表达一种单一的、特定的肿瘤相关抗原，而实体瘤具有显著的抗原异质性。而且，许多与实体瘤相关的抗原也在健康组织上表达，增加了发生脱靶不良事件的风险[6]。
梁军教授指出：虽然近年有很多个案报道中观察到CAR-T细胞疗法对部分实体瘤的惊人疗效，但临床研究更多是I、II期，缺乏大样本的III期临床研究。从机制上，CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的应用具有无限潜能。期待未来有研究证实，CAR-T细胞疗法能够像在血液系统恶性肿瘤中那样，给实体瘤治疗带来变革性的影响。
要将肝癌5年生存率提高15%，
全程管理应重视！
如今，肿瘤的药物研发进入飞速发展的阶段，各种新疗法层出不穷。在临床，多学科协作（MDT）的诊疗形式也成为肿瘤治疗的“标配”。
“MDT团队对患者进行综合评估，并且制定'以患者为中心’的治疗方案，不仅有利于延长患者的PFS、OS，也可以提高患者的生活质量。这一点是毋庸置疑的。”梁军教授说，“肝癌的MDT团队应覆盖肝癌诊疗的各个方面，因而需要介入、外科、放疗、内科等多个科室。”
如何让MDT团队更好地贯彻肝癌的全程管理，使每一个患者收益呢？
梁军教授认为：“首先，医院层面应充分正视MDT诊疗，制定相关规章与奖惩机制，从管理层面落实MDT。第二，MDT团队的人员组成应充分考虑覆盖科室、人员资质。若MDT团队讨论后意见不一，除了考虑国内外临床指南，还应考虑临床经验。因此，年资高、学术水平高的医生应在MDT团队中起到主导作用。”
发病率、死亡率居高不下，
肝癌防治是重点
谈到《“健康中国2030”规划纲要》提高总体癌症5年生存率的目标。梁军教授指出：“目前，肝癌手术、微创、术后系统治疗均有了很大进步，诊疗手段日新月异，效果也越来越好。但是，肝癌的筛查普及度还不够，肝癌知识科普也不够。”
早期肝癌的5年生存率可达50%-70%，因此肝癌的早筛、早诊、早治使提高肝癌生存率的关键。
根据上海市抗癌协会联合复旦大学附属肿瘤医院发布的2021版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，男性35岁以上、女性45岁以上的以下任一人群为肝癌高危人群[8]，建议高危人群联合应用血清AFP和肝脏B超检查，每半年筛查1次：
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染或慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者；
有肝癌家族史者；
血吸虫、酒精性、原发性胆汁性肝硬化等任何原因引起的肝硬化患者；
药物性肝损患者；
遗传性代谢病患者，包括：血色病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、迟发性皮肤卟啉症、酪氨酸血症等；
自身免疫性肝炎患者；
非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者。
“此外，摄入较多的致癌物质也导致肝癌的一大原因。许多变质、腐败的食物里都会含有黄曲霉素，这一物质已被世界卫生组织归类为1级致癌物。然而，因为节省、舍不得扔，摄入过多导致癌症的大有人在。”
图片来源 健康时报
随着生活节奏越来越快，现代人生活压力大，不良的情绪也会对肝脏造成一定的影响。
因此，想要一个健康的肝脏，除了早筛以外，还应注意养成良好的饮食习惯、减少饮酒、加强体育锻炼、养成规律的作息、保持心情愉悦。
参考文献：
[1] Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F. Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.doi:10.3322/caac.21660.
[2] https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[3] Qin S,Ren Z,Feng YH,et al.Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in the Chinese Subpopulation with Unresectable Hepatocellular Carcinoma:Phase 3 Randomized,Open-Label IMbrave150 Study[J].Liver Cancer.Published online:April 23,2021.
[4] Andrew X. Zhu et al. A phase Ib study of lenvatinib （LEN） plus pembrolizumab （PEMBRO） in unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC）.2020 ASCO. Abstract 4519
[5]Ikeda M, Sung MW, Kudo M, et al. A phase 1b trial of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. JCO. 2018;36:4076. doi:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4076
[6] CAR T-cell therapy for solid tumors. Lancet Oncol 2021; DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00353-3.
[7] 我国超一半肝癌患者死于乙肝，“扼杀”它其实只需两步！https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU4MjQzNjAzMA==&mid=2247575130&idx=1&sn=b5d04fd2bfe48fe98622c708d041233e&chksm=fdbbb38bcacc3a9da87441aaf93c78de15810f3d917621fd567f7c0bdeec547ae43f2576ae4d&token=1299761257&lang=zh_CN#rd
[8] 2021版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》