CACA专家视角丨肉瘤综合治疗方兴未艾 殷切期望突破性治疗进展
骨与软组织肉瘤包括原发恶性骨肿瘤和软组织肉瘤两大类，但由于两者均来源于间叶系统，故均为分属于运动系统的原发肿瘤。骨与软组织肉瘤发病率低，仅占实体瘤1%，但其病理类型复杂，其发病原因和发病机制至今尚未被完全阐明。虽然我国骨与软组织肉瘤的化疗、免疫及靶向治疗取得了突破性进展，但现阶段，化疗仍是其标准的一线治疗方案。
在中国抗癌协会（CACA）年会即将召开之际，《中国医学论坛报》特别邀请中山大学肿瘤防治中心张星教授与复旦大学附属中山医院周宇红教授分享骨与软组织肉瘤诊疗的前沿进展并展望未来的发展方向，现整理重点内容并与读者分享。
中山大学肿瘤防治中心黑色素瘤与肉瘤内科/生物治疗中心 科主任
医学博士，教授, 主任医师，博士生导师
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组 组长
广东省抗癌协会肉瘤专业委员会 主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会 常务委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专委会 委员
广东省医师协会骨肿瘤医师分会 常务委员
广东省细胞生物学会副理事长
广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专业委员会 副主任委员
专长：骨与软组织肉瘤、肾癌、黑色素瘤的内科治疗，实体瘤的免疫治疗和分子靶向药物治疗
杂志发表文章：以第一作者或通讯作者发表SCI论文几十篇， 其中包括肿瘤学知名主流杂志如 Br J Cancer，Mol Cancer, Oncogene, Clin Cancer Res, J Control Release，Cancer等。
张星教授访谈视频
近年来，免疫与靶向治疗在骨与软组织肉瘤临床研究中取得一定疗效。一线治疗失败的晚期或不可手术骨肉瘤患者可应用索拉非尼、瑞戈非尼等药物进行二线治疗，安罗替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼等靶向治疗药物可用于一线治疗失败的晚期软组织肉瘤患者的二线治疗。上述药物均是抗血管生成药物，经临床研究证实其可延长患者无进展生存时间。除此之外，还有针对特殊病理亚型晚期软组织肉瘤的靶向药物，如CDK4/6抑制剂哌柏西利推荐用于腹膜后的高分化和去分化脂肪肉瘤患者，mTOR抑制剂西罗莫司或者依维莫司可用于治疗恶性血管周上皮样细胞瘤（PEComa）患者，TRK抑制剂疗法用于治疗NTRK融合阳性肿瘤（如婴儿型纤维肉瘤）。临床试验表明免疫检查点抑制剂PD-1单抗对软组织肉瘤的未分化多形性肉瘤（UPS）、腺泡状软组织肉瘤等亚型有效，但对于其他亚型来说，PD-1单抗单药治疗的疗效尚不理想。
未来，免疫或靶向治疗领域仍有很多未知领域亟待探索，其一，治疗的耐药性及其后线治疗选择，患者虽然在接受治疗的前几个月能够观察到较好的疗效，但后续可能发生耐药，此时需更换其他治疗方法；其二，治疗的不良反应仍有待更多临床经验，因此在治疗过程中需严格监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、血压等，若出现异常及时减量或停用药物，同时在临床中摸索用药经验。
现阶段，化疗仍是大部分肉瘤患者的一线治疗选择，特别是横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、粘液/圆细胞脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤等对化疗较为敏感的病理亚型。异环磷酰胺与阿霉素是肉瘤化疗治疗的两大基石， 阿霉素与异环磷酰胺联合方案与单药阿霉素相比可改善患者的无进展生存期与客观缓解率，并使部分患者重获手术治疗机会。肉瘤的联合治疗方案包括AIM方案、MAID方案、AD方案等。 横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤常用的联合治疗方案包括VAC、IE、VAC/IE交替方案、VAI、伊立替康（CPT11）加长春新碱等。其他的化疗方案如吉西他滨联合多西他赛对于平滑肌肉瘤效果较好，紫杉醇可用于血管肉瘤的治疗。对于骨肉瘤，一线治疗药物包括异环磷酰胺、阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤四大类药物，二线治疗可选择大剂量异环磷酰胺、异环磷酰胺加依托泊苷、吉西他滨联合多西他赛方案等。
总体而言，化疗仍是大部分肉瘤的一线治疗优选方案，特别是横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤等对化疗较为敏感的肉瘤亚型，而免疫或靶向治疗则多作为患者的二线或三线治疗选择。
未来，化疗、靶向治疗、免疫治疗等的联合应用，仍然是肉瘤诊疗领域的研究热点。现阶段，在化疗联合靶向治疗方面，今年ASCO会议报道艾立布林联合仑伐替尼取得了一定疗效，吉西他滨联合培唑帕尼、 地西他滨联合多西他赛方案初步观察到了疗效的改善。而靶向治疗与免疫治疗的联合（如PD-1抗体联合抗血管生成药物）的临床试验正在进行中，也有望使得治疗效果得到提高。在化疗联合免疫治疗领域，PD-1抗体联合异环磷酰胺和/或阿霉素等的临床研究也值得期待。此外，CAR-T和TCR-T等新型免疫治疗也取得了一定的进展，期待更多新型药物与新的有效联合治疗方法为患者带来更好的疗效、更多获益。
主任医师， 博士
复旦大学附属中山医院肿瘤内科 副主任
复旦大学附属中山医院生物治疗中心 主任
中国抗癌协会肉瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会肉瘤专委会放化疗学组 副组长
CSCO肉瘤专业委员会 委员
中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专委会 常委
上海市抗癌协会肉瘤专业委员会 副主任委员
周宇红教授访谈视频
化疗是复发/转移性/不可手术切除软组织肉瘤的标准治疗方案，其中异环磷酰胺及蒽环类药物是标准的一线治疗药物。一项针对复发/转移软组织肉瘤一线治疗的荟萃分析显示，蒽环类药物联合异环磷酰氨与蒽环类单药相比，在总生存时间上并未有差异，但无进展生存期（PFS）及客观缓解率（ORR）优于单药组。需注意的是，联合治疗时的胃肠道反应、骨髓毒性等不良反应高于单药。因此在临床上，推荐术后复发/转移高危患者接受新辅助化疗，同时推荐身体状况好、脏器代偿功能好、骨髓耐受性好、肿瘤负荷大的年轻患者接受联合化疗。此外，滑膜肉瘤等特殊肉瘤亚型对异环磷酰胺敏感性更高，这部分患者在一线治疗失败后可从大剂量异环磷酰胺治疗中获益。由此可见，在软组织肉瘤的新辅助治疗、术后辅助治疗及复发/转移患者的一、二线治疗中，异环磷酰胺的治疗地位均不可撼动。
20世纪末，骨肉瘤截肢手术后的肺转移率较高且五年生存率低，而新辅助化疗将五年生存率从20%提高至80%，从而开创了骨肉瘤新辅助治疗的先河。通过新辅助治疗后手术切除标本的病理组织学评估，可以判断肿瘤细胞坏死率，反映新辅助化疗疗效，进而判断未来无复发生存或远期总生存期。与骨肉瘤相比，软组织肉瘤则更为复杂。对于化疗敏感的软组织肉瘤，应该首先考虑使用新辅助化疗，如尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤；其他的非特殊型软组织肉瘤分型较为复杂，需根据化疗敏感性进行分层从而判断可否进行新辅助化疗，化疗敏感、肿瘤直径大于5cm、深部大肿块、原发在四肢、局部复发需要进行二次手术等的患者属于新辅助化疗获益人群。
上世纪90年代的荟萃分析显示，术后辅助化疗虽然在一定程度上减少了局部复发风险，但并未改善总生存期，而随着异环磷酰胺应用增加，更新的荟萃分析显示，异环磷酰胺术后辅助化疗改善了无复发生存时间，甚至改善了高危患者的术后总生存期。术后辅助化疗获益人群与上述新辅助获益人群往往一致，现可通过危险因素筛选复发及转移的高危人群，并为患者进行5年甚至10年无复发生存等的预测。
新辅助化疗相对于术后辅助化疗的优势在于清除微小转移病灶、缩小肿瘤为外科手术创造条件、通过影像学及病理组织学变化调整术后化疗方案，从而提前预测化疗效果，减少微转移，为患者筛选合适药物，并提高手术患者手术效果。
肉瘤病理分型复杂，针对罕见病例分型肉瘤的治疗则更为复杂，为临床带来极大挑战。由于肉瘤每个亚型的生物学行为、化疗敏感性、靶向药物敏感性、免疫应答率均有所不同。另一方面，儿童、青少年或青壮年是肉瘤的高发人群，给患者家庭及社会带来了沉重负担。目前软组织肉瘤化疗效果不尽如人意，与其他实体瘤相比，异环磷酰胺及蒽环类药物治疗后，患者的ORR大约在10%至20%，联合治疗可提高有效率但并未改善总生存，但与此同时，也会带来较大不良反应。因此，呼吁医生、药企及国家层面应对肉瘤给予更多关注，未来应关注改良现有化疗方案提高ORR并突破生存局限，也应在深入探索发病机制的基础上，不断研发新型药物、联合治疗方案，扭转治疗现状，为患者带来生的希望！
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