生存期翻倍！以TMB为精准预测免疫疗效再创新高，猛获临床及真实世界数据双验证

免疫治疗火热，近年来发现PD1存在高获益人群，如何筛选最精准的治疗患者成为研究热点。在众多预测指标中，除了PDL1表达，TMB（肿瘤突变负荷）近期更是抢尽风头的另一有力预测指标。在4月初刚落幕的AACR大会上报出TMB预测免疫治疗的精准性后，前天再次在JAMA杂志上报道了其在真实世界的可靠数据，精确拎出生存时间翻倍的患者，成为特异的免疫疗效标志物。小编今天对TMB最新亮眼表现进行报道。

MYSTIC研究TMB分层分析

高血液TMB患者生存期翻倍

在2019AACR会上，报道了MYSTIC研究血液TMB作为免疫治疗预测生物标志物的结果。该试验的药物为阿斯利康的PDL1单抗durvalumab（德瓦鲁单抗，I药）及tremelimumab（CTLA4抑制剂）。

试验纳入EGFR/ALK阴性的初治晚期NSCLC患者，分别随机接受I药，I药+treme以及含铂化疗三种治疗方案。研究对患者的PDL1表达、血液及组织TMB进行疗效分层分析。

1.PDL1表达≥25%的患者，I药单药OS优于化疗

PDL1表达≥25%的患者中，I药单药的中位OS（生存期）优于化疗组，为16.3m vs 12.9m，I药+treme与化疗未发现差异。

以PDL1为免疫预测指标，达到了阳性结果。由于多项研究指出TMB高低与免疫治疗疗效挂钩，因此MYSTIC研究也分析了组织TMB（tTMB）及血液TMB（bTMB）与疗效的关系。

2.tTMB≥10的患者生存期延长，为有效预测指标，但样本量较小

tTMB使用FoundationOne的NGS平台进行测试。进行tTMB检测的患者占了总研究人群（ITT）的41%，这些患者与ITT人群的中位OS无显著差异。

按tTMB≥10mut/Mb及＜10mut/Mb分层组间比较分析：tTMB≥10的患者用I药及I药+treme的中位OS都优于化疗组（18.6m vs 16.6m vs 11.9m），而tTMB＜10的三组OS无差异。

组内比较：I药组内tTMB≥10患者的中位OS比tTMB＜10患者延长了8.5m（18.6m vs11.9m），I药+treme组tTMB≥10的患者OS也延长了一倍（16.6m vs 8.4m），而化疗组OS按tTMB分层无获益。

无论是组内或组间的结果，都说明tTMB对患者OS的预测起到关键作用，高tTMB为良性标志物，该人群用I药或I药+treme都成功延长OS。不过分析的样本量较小，反观研究中对更多患者的bTMB进行了检测，那么bTMB是否有同样预测作用？以下看看。

3.bTMB高的患者生存获益可加倍，为有效预测指标。

bTMB评估用包含500基因panel的GuardantOMNI测序平台，一共检测了ITT人群72.4%（809例）的患者。

对352例（ITT的32%）患者的tTMB及bTMB进行相关性分析，Spearman及Pearson相关系数分别为0.6及0.7，两者相关性较强，且为正相关。

进行bTMB检测的患者与ITT人群的中位OS无显著差异。

将bTMB按4、8、12、16及20进行分层。与化疗组相比，I药组的OS在bTMB高表达患者具有获益趋势，但不显著。

与化疗组相比，I药+treme组的OS在bTMB高表达患者具有明显获益，并且随着bTMB表达升高，OS获益越多。基于bTMB≥20mut/Mb患者取得明显获益，研究以该分层对OS进行进一步分析。

按bTMB≥20mut/Mb及＜20mut/Mb分层组间对比：bTMB≥10的患者用I药+treme的中位OS明显优于I药组及化疗组（21.9m vs 12.6m vs 10.0m），当中I药组OS比化疗组更长，而bTMB＜20的三组OS无差异。

组内比较：I药+T药组内bTMB≥20患者的中位OS比bTMB＜20患者延长了超过一倍（21.9m vs 8.5m），I药组bTMB≥20的患者OS亦有延长趋势（12.6m vs 11m），而化疗组OS按bTMB分层无获益。

另外，研究对PDL1表达及bTMB表达进行了相关性分析，发现两者r值非常低，无相关性。PDL1表达及bTMB为两个独立的生物标志物，临床免疫收益人群获得双指标眷顾，受益患者人数扩大。

研究得出，随着bTMB水平升高，I药+treme的OS获益也得到提升。以bTMB≥20为临界，与化疗相比，I药组的OS得到改善，而I药+treme组的OS得到更明显延长，提示treme在这些人群中具有增效作用。I药+treme组的PFS及ORR也明显优于化疗（PFS风险比0.53，ORR为48.4% vs 21.4%），亦说明双免疫的增效作用以及bTMB可以作为免疫治疗的生物标志物。

真实世界TMB意义被证实！

高TMB的NSCLC患者用PD1的OS翻倍

前天在JAMA上发表了NSCLC患者临床表型及基因特征的重磅文章，文中就分析了真实世界4000多例患者的TMB表达及生存获益。小编直奔主题TMB!

该研究数据库主要收集了两部分内容，一是来自美国275家癌症中心的数千名肿瘤患者的去隐私电子病历，二是将这些电子病历与FMI的基因检测结果关联分析。共分析了自2011年到2018年的4064名NSCLC患者数据。87.7%的患者用了包含395个基因的FoundationOne平台，其余12.3%用含有几乎相同基因数的套餐。每个患者都进行了组织TMB检测，TMB以20为界限划分高表达（TMB-H）及低表达（TMB-L）。研究发现，抽烟者的TMB值更高。

研究中分析了TMB表达与用PD1/PDL1单抗的生存获益关系。对于接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者 （n = 1290），在真实世界中，TMB-H患者用PD1/PDL1的中位OS居然比TMB-L低延长了整整一倍！16.8m vs 8.5m（P＜0.001）。

另外，TMB-H患者的免疫治疗持续时间也更长，为7.8m vs 3.3m。TMB-H用免疫治疗的控制率更高，分别为80.7% vs 56.7%。在多元回归分析中，TMB-H与停止治疗事件的低风险显著有关，TMB每升高10mut/Mb，HR风险比降低0.78。

在真实世界数据中，TMB预测免疫治疗的准确性受到了认可。除了上述两项有力证据，既往还有多项试验也印证了TMB作为PD1/PDL1的生物标志物，以下分析。

O药及T药的疗效都可用TMB预测

1. Checkmate026研究：nivo与化疗对比一线治疗晚期非小细胞肺癌患者

AACR2017大会报告的CheckMate 026三期临床试验的回顾性研究，结果显示，相比PD-L1，选择TMB作为Opdivo（O药，nivolumab）治疗NSCLC的biomarker，能更好地区分获益人群。该研究发现，在TMB高表达的病人中，采用Opdivo进行治疗后，ORR（47% vs. 28%）和PFS（9.7月vs. 5.8月）结果显著优于化疗。

2. Checkmate032研究：nivo±ipi治疗复发的高TMB小细胞肺癌患者显高疗效

2017年世界肺癌大会上，报道了CheckMate-032的临床试验结果。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验，接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木单抗治疗。按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人。

接受nivo+ipi联合治疗的TMB高低中三组ORR分别为：46%、22%、16%，TMB高的人群有效率比其他两组高2倍以上！接受nivo单药治疗的TMB高低中三组ORR分别为：21%、7%、5%，TMB高的人群有效率比替他两组的ORR高3倍！

接受nivo+ipi联合治疗的TMB高低中三组1年OS率分别为：62.4%、23.4%、19.6%.；接受nivo单药治疗的TMB高低中三组1年OS率分别为：35.2%、26.0%、22.1%。另外，随着TMB水平升高，nivo组及nivo+ipi组的中位OS及1年OS率也有明显的提升（如下图）。

3. Checkmate227研究： nivo＋ipi与化疗对比一线治疗晚期非小细胞肺癌患者，高TMB患者组，免疫联合组PFS较化疗组明显升高。

2018 AACR报道的checkmate227研究, 针对高TMB组别患者进行分析，结果发现，高TMB人群中nivolumab联合ipilimumab治疗对比化疗组的PFS显著获益。1年PFS增加将近3倍（43% vs 13%，HR=0.58，P=0.0002），降低42%疾病进展风险，高TMB人群联合治疗组的ORR较化疗组提高将近2倍（45.3% vs 26.9%）。高TMB患者初步1年OS数据显示联合治疗组优于化疗组（67% vs 58%，mOS：23月 vs 16.4月）。

另外，TMB≥10的患者中，免疫vs化疗的ORR分别为46.3% vs 26.9%，中位DOR（疗效持续时间）为未达到vs 5.4m。

4. POPLAR+BIRCH/FIR研究：atezolizumab治疗晚期NSCLC患者，TMB具有免疫疗效预测作用。

除了Opdivo，Atezolizumab（T药）在筛选更易获益的患者时，也开展TMB与免疫治疗疗效的研究分析。汇总了3个研究（POLAR以及BIRCH/FIR），结果发现：一线及二线以上的NSCLC患者的中位TMB值相近（分别为9/MB以及9.9/MB）。在1L/2L+的PD-L1+患者中，Atezolizumab在高TMB患者中获益更明显。

来自POPLAR的未经选择的2L以上的患者中，Atezolizumab对比多西他赛在总生存期，无进展生存期，客观缓解率方面的获益在高TMB患者中明显增高。

更妙的是，不仅研究TMB表达高低在免疫治疗中的差异，同时还研究TMB表达高低在化疗组中的疗效差异。在免疫治疗中，TMB表达高的患者更易获益，无论是PFS还是OS，都显著优于TMB低的患者。而在化疗组，TMB的表达高低与PFS和OS无直接相关关系。也从另外一个侧面，说明TMB是免疫治疗疗效的预测生物标志物，而在化疗不管用。

分割线

综上，无论是试验结果或真实世界数据，都一致说明TMB是免疫治疗独立的预后指标，区别于PDL1可以预测肺癌免疫治疗疗效！免疫治疗时代伊始，路途漫长，期待更多精准预测指标带给人们的惊喜。

参考文献：

1. Gaurav Singal et al. Association of Patient Characteristics and Tumor Genomics With Clinical Outcomes Among Patients With Non–Small Cell Lung Cancer Using a Clinicogenomic Database.2019

2. Solange Peters et al.Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker of survival in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Blood and tissue TMB analysis from MYSTIC, a Phase III study of first-line durvalumab ± tremelimumab vs chemotherapy.2019