最新重磅！FDA批准K药联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌！

今日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA批准该公司研发的帕博利珠单抗（K药）联合卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇用于鳞状非小细胞肺癌一线治疗。从今以后，不论PD-L1的表达水平，帕博利珠单抗可以应用于所有初治的非小细胞肺癌患者。

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帕博利珠单抗的肺癌适应症

至此，FDA批准的帕博利珠单抗的肺癌适应症有：

1.接受一线TKI治疗失败后/一线化疗后的PDL1阳性的转移的非小细胞肺癌患者

2.一线治疗PD-L1表达≥50%且EGFR、ALK阴性的非小细胞肺癌患者

3.联合培美曲塞、卡铂一线治疗非鳞非小细胞肺癌患者

4.联合卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状非小细胞肺癌

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CDE受理上市申请

在此之前，2018 年 10 月 22 日，国家食品药品监督管理总局药品评审中心(CDE) 的官网显示 CDE 已正式受理帕博利珠单抗联合标准化疗（卡铂和紫杉醇或卡铂和白蛋白紫杉醇）一线治疗鳞状非小细胞肺癌的上市申请。

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FDA、CFDA获批的试验基础

这是基于帕博利珠单抗在KEYNOTE-407研究中的表现，试验共入组559例患者，并按1:1随机分配接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂治疗，连用35个周期联合4个周期的卡铂，和研究者选择的紫杉醇或白蛋白紫杉醇。

相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著提高患者的ORR（57.9% vs 38.4%），延长患者的OS（HR 0.64，95%CI 0.49-0.85，P=0.0008）和PFS（HR 0.56，95%CI 0.45-0.70，P<0.0001）。

试验结果表明，肺鳞癌患者无论PD-L1表达水平如何均可以从帕博利珠单抗联合化疗中获益，基于这项KEYNOTE-407研究，FDA正式批准帕博利珠单抗联合卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状非小细胞肺癌

基于 KEYNOTE-407 的研究结果，美国 NCCN 指南今年发布的第五版指南开始把帕博利珠单抗联合标准化疗作为鳞状 NSCLC 的一线治疗方案。

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KEYNOTE-407研究：无论紫杉醇或白蛋白紫杉醇，帕博利珠单抗联合化疗组均显著更优

除此之外，这项研究的重要贡献还有表明了无论紫杉醇或白蛋白紫杉醇，帕博利珠单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组均显著更优。

在OS方面，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为14.0个月 vs 10.3个月，HR 0.67（0.48-0.93）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为NR vs 12.6个月，HR 0.59（0.36-0.98）。

在PFS方面，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.4个月 vs 4.4个月，HR 0.52（0.40-0.68）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.5个月 vs 5.9个月，HR 0.65（0.45-0.94）。

在ORR方案，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为57.4% vs37.7%；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为58.7% vs 39.5%。

结果显示，无论紫杉醇或白蛋白紫杉醇，帕博利珠单抗联合化疗组的疗效均显著提高。

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KEYNOTE-189研究：无论顺铂还是卡铂，帕博利珠单抗联合化疗组均显著更优

KEYNOTE-407试验很好的诠释了免疫检查点抑制剂联合不同的化疗方案的疗效或安全性均更优于对照组，那么如果联合其他的化疗方案结果是否和KEYNOTE-407一样呢？2018ESMO大会报道的KEYNOTE-189研究证实了，无论顺铂还是卡铂，帕博利珠单抗联合化疗组均显著更优。

在接受帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类（包括卡铂和顺铂）的患者中，均观察到对比安慰剂组，有显著更优的OS、PFS和ORR。在接受卡铂治疗的患者中，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂（n=297）对比单纯化疗（n=148），mOS分别为尚未达到和11.3个月，HR 0.52（0.39-0.71）；mPFS分别为8.6个月和4.9个月，HR 0.55（0.44-0.70）。

在接受顺铂治疗的患者中，帕博利珠单抗联合培美曲塞顺铂（n=113）对比单纯化疗（n=58），mOS分别为尚未达到和10.8个月，HR 0.41（0.24-0.69）；mPFS分别为9.2个月和4.8个月，HR 0.44（0.30-0.65）

结果显示，无论顺铂还是卡铂，帕博利珠单抗联合化疗组均显著更优

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FDA批准帕博利珠单抗联合培美曲赛、卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌

早在今天的批准之前，FDA已经批准帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌。该批准基于KEYNOTE021临床试验的结果，试验招募123位晚期初诊的肺癌患者，绝大部分都是肺腺癌患者，60位患者接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，63位患者接单纯的双药化疗。

帕博利珠单抗联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%，联合治疗的有效率更高。帕博利珠单抗联合化疗的中位无进展生存期是13个月，单独化疗组的PFS是8.9个月，联合治疗能降低47%的疾病进展风险。

默克研究实验室主席 RogerM.Perlmutter博士评论道，“三药方案带来的疗效改善是显著的，为了满足转移性非鳞非小细胞肺癌患者治疗需求、寻找新的治疗方式尤为重要。”

基于这项KEYNOTE021临床试验，FDA正式批准帕博利珠单抗联合培美曲赛、卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌。

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总结

帕博利珠单抗成为覆盖所有非小细胞肺癌患者（不区分PD-L1表达水平）的一线标准疗法，既可以单药使用，也可以与化药联合使用。帕博利珠单抗和化疗联用的机理研究还不充分，有研究表明，虽然化疗的确可能造成外周血中白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞下降，但是化疗同时也会杀死癌细胞，释放一部分抗原，刺激身体的免疫系统，从而促进免疫抑制剂的疗效。近些年来在各个肿瘤领域，已经得出了不少不错的、小规模的、早期的数据肯定了PD-1联合化疗的疗效，我们相信这是未来的研究趋势，期待免疫联合化疗方案能在更多的癌症领域普及。

Reference:

1.investors.merck.com/news/press-release-details/2018/FDA-Approves-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab-in-Combination-with-Carboplatin-and-Either-Paclitaxel-or-Nab-Paclitaxel-for-the-First-Line-Treatment-of-Patients-with-Metastatic-Squamous-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-NSCLC/default.aspx

2.KEYNOTE-189 study of pembrolizumab (pembro) plus pemetrexed (pem) and platinumvs placebo plus pem and platinum for untreated, metastatic, nonsquamous NSCLC:does choice of platinum affect outcomes? 2018 ESMO，1464P.

3.Choice of taxane and outcomes in the KEYNOTE-407 study of pembrolizumab pluschemotherapy for metastatic squamous NSCLC. 2018 WCLC，MA10.08.

4. FDAApproves Pembrolizumab as First-Line Combination Therapy With Pemetrexed andCarboplatin for Metastatic Nonsquamous NSCLC