IMFINZI又创新高：脑转移发生率降低一倍！且临床数据遍布各癌种
一年来，多个PD1扎堆国内上市，大家几乎认为免疫治疗=PD1，但其实PDL1单抗近期也在不断的爆出数据，切莫忘了它们，就如阿斯利康研发的IMFINZI（durvalumab），或称“I药”在大型的几个非小细胞肺癌研究数据异常亮眼，完美演示免疫如何守住经多次治疗失败的后线治疗，给肺癌患者带来最后的希望。最近，durvalumab报出了PACIFIC研究的生存期更新，并在各癌种也有不错的数据。小编今天就给大家分享这个好药的疗效，见识免疫治疗低毒长效的特点。
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非小细胞肺癌长期随访数据更新：免疫治疗降低转移、延长生存期
PACIFIC试验设计：评估Durvalumab维持治疗
PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者入组前经过42天的放化疗，停止疗程2-6周后，按照2:1的比例，随机分为Durvalumab组和安慰剂组，评估Durvalumab在后期的维持治疗中的作用。试验目前已纳入713例患者。
研究结果更新：成功翻倍死亡或转移时间、降低脑转移发生，Imfinzi长期疗效的优势明显
近期更新中，durvalumab的24个月OS（总生存）率比安慰剂组高了10.7%（66.3% vs 55.6%），差异非常显著（P=0.005）。durvalumab组的中位OS明显比安慰剂组更长（未达到 vs 28.7个月），并且在各亚组都有优势。
此次更新中还报道了两组出现死亡或远处转移的时间，durvalumab组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍（28.3个月vs16.2个月），免疫治疗让患者长期获益不浅。我们知道非小细胞肺癌术后复发率极高，为30%-75%，如果可以降低或延长复发/转移时间，必定对患者长期生存有利。
新数据显示，两组出现新病灶的发生率为durvalumab 22.5%vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，durvalumab组比安慰剂低（6.3% vs 11.8%），durvalumab明显降低了长期高风险转移灶的发生。另外，durvalumab出现二次进展或死亡的时间比安慰剂组长（28.3个月vs17.1个月）。
durvalumab组的中位PFS（无进展生存期）较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月，风险比为0.51。总体ORR（客观有效率）方面，imfinzi为30%，完胜安慰剂的17.8%。durvalumab的中位有效持续时间（DOR）未达到，安慰剂组为18.4个月。73.5%的imfinzi患者在18个月仍有效，而安慰剂组只有52.2%。
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Durvalumab二线治疗头颈鳞癌，单药与联合治疗都能获益
CONDOR试验为II期随机、多中心试验纳入267例既往铂类化疗进展的头颈鳞癌（HNSCC）患者，分为三组，接受Imfinzi 20mg/KG/4周+tremelimumab（CTLA-4单抗）1mg/KG/4周，Imfinzi单药10mg/KG/2周或tremelimumab单药10mg/KG/4周，治疗12个月。
Imfinzi+tremelimumab联合治疗组的ORR（客观有效率）为7.8%，Imfinzi单药为9.2%，tremelimumab单药为1.6%。
PFS方面，联合治疗及durvalumab组分别为2个月及1.9个月，两组无差异；tremelimumab组为1.9个月，与联合治疗组对比有差异趋势（P=0.05）。
OS方面，联合组及durvalumab单药分别为7.6个月及6.0个月，差异无统计学意义。Tremelimumab组为5.5个月，差异不显著（P=0.06）。三组的12个月OS率分别为联合组37%、durvalumab组36%及tremelimumab组24%。
3-4级不良反应（AEs）在联合组的发生率为15.8%，Imfinzi单药为12.3%，tremelimumab为16.9%。三组的毒副反应可控制。
从各数据整体来看，联合治疗及imfinzi单药组的结果有临床获益，且两组差距不大。
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联合治疗进击乳腺癌，BRCA突变及三阴乳癌都可受益
1. BRCA突变乳腺癌
MEDIOLAⅡ期试验共招募34例患者，30例可评估疗效。患者既往可以接受过蒽环类和/或紫杉醇类治疗，但不允许接受过PARP抑制剂或免疫治疗。前4周，患者接受300mg奥拉帕尼单药治疗，每日2次；随后患者每日2次接受300mg奥拉帕尼治疗联合1.5g durvalumab，4周一次，直到疾病进展。43%的患者为HR+乳腺癌，57%的患者为三阴乳腺癌，无Her2+患者。30%的患者没有接受过化疗，37%的患者接受过1线化疗，33%的患者接受过2线化疗，43%的患者接受过含铂化疗。
虽然生存数据仍不成熟, 但耐受性和抗肿瘤作用良好。12周的疾病控制率为80%，28周的有效率为63%，28周的中位DoR（疗效持续时间）为9.2个月，28周的中位PFS为8.2个月，28周的疾病控制率为50%。亚组分析，14例患者既往接受≤1线化疗，中位DoR为12.9月，中位PFS为11.7月；5例患者既往接受够2线化疗，中位DoR为5.5月，中位PFS为6.5月。结果表明更早使用奥拉帕尼联合durvalumab疗效越好。5例乳腺癌患者PD-L1>25%，其中3例患者有治疗反应；2例乳腺癌患者PD-L1<25%，这2例患者治疗后均疾病进展。试验数据还表明，CD3 T细胞和CD8 T细胞密度增多可以作为治疗反应的预测指标。
奥拉帕尼相关的最常见3级不良反应有，贫血(12%)和中性粒细胞减少(6%)；durvalumab相关的最常见的3级不良反应是胰腺炎(6%)。
2.联合tremelimumab治疗晚期乳腺癌
一项单臂分析了18例转移性乳腺癌患者接受durvalumab+tremelimumab治疗，其中11例为ER（雌激素受体）阳性，7例为三阴性乳腺癌（TNBC）。总体ORR为17%，其中ER+的ORR为0%，三阴乳腺的ORR为47%，其中4例患者疗效持续超过10个月。
三阴乳腺癌的中位PFS未达到，而ER+的中位PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。治疗过程无4-5级不良反应发生，安全性良好。
这是首个免疫联药治疗晚期乳腺癌的试验，PDL1+CTLA4在三阴乳腺癌展现了不错的疗效。但样本量较小，尚需大规模试验印证。
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联合奥拉帕尼治疗难治性前列腺癌，亦可发挥长期疗效
雄激素剥夺治疗（ADT）是治疗转移性前列腺癌的基石，但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药，转为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是治疗的难点和重点。对于CRPC的治疗，durvalumab联合奥拉帕尼展开了一项I/II期试验，纳入了17例既往用过恩杂鲁胺和（或）阿比特龙的转移性CRPC患者，无视DDR突变情况。患者接受durvalumab 1500mg/4周+奥拉帕尼（olaparib）300mg/12小时。
影像学下，中位PFS为16.1个月，12个月的PFS率51.5%，如下图。
53%（9例）患者出现影像下肿瘤缩小或（和）PSA前列腺特异性抗原反应。
3-4级不良反应发生率为11.76%。总体安全性良好。研究还发现，较少外周骨髓源性抑制细胞的患者及DDR突变的患者可能疗效更好。
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联合免疫治疗间皮瘤，安全有效
NIBIT-MESO-1这个II期试验纳入40例了晚期胸膜或腹膜间皮瘤患者，接受durvalumab 20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治疗。免疫相关（ir）ORR为28%，irDCR（疾病控制率）为63%，疗效持续的中位时间为16.1个月。中位irPFS为8个月，中位PFS为5.7个月。中位OS为16.6个月。亚组分析发现患者的PDL1表达与irORR、irPFS或OS都无关。
18%患者出现3-4级AEs，安全性基本可控。
总结
综上，Imfinzi的适应症非常广泛，临床数据遍及各癌种，这款PDL1单抗经得起临床验证，可顶起免疫治疗的一半江山。目前，FDA已基于其亮眼数据批准用于尿路上皮癌及III期非小细胞肺癌（NSCLC）的后线治疗，更被2019第二版NCCN指南推荐为III期NSCLC不可切除放化疗后的维持治疗。这么一个好药，虽然国内未上市，但我司有对接香港途径，以及免费的durvalumab临床试验，有意可在文末加管理员咨询。
参考文献：
1.https://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2018/durvalumabolaparib-combo-is-active-in-brcamutated-metastatic-breast-cancer
2.Tremelimumab combined with durvalumab in patients with mesothelioma (NIBIT-MESO-1): an open-label, non-randomised, phase 2 study
3.Safety and Efficacy of Durvalumab With or Without Tremelimumab in Patients With PD-L1–Low/Negative Recurrent or Metastatic HNSCC The Phase 2 CONDOR Randomized Clinical Trial
4.Activity of durvalumab plus olaparib metastatic castration-resistant prostate cancer in men with and without DNA damage repair mutations
5.Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC
6.A pilot study of durvalumab and tremelimumab and immunogenomic dynamics in metastatic breast cancer