“万金油”卡博替尼如何在肝癌治疗中挣得一席之地？使用期间出现不良反应怎么办？

卡博替尼是一种有效的多激酶抑制剂，靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，对肝癌、肾癌、甲状腺癌等多个癌种都有不错的效果，因而也被称为抗癌“万金油”。基于随机、安慰剂对照、III期CELESTIAL 试验的结果，卡博替尼获批晚期肝癌的二线治疗。在2020版原发性肝癌指南中，将卡博替尼二线治疗的证据等级提升为1A类证据，与雷莫芦单抗同属肝癌二线治疗的II级专家推荐！今天，我们就带大家好好了解卡博替尼是如何一步一步攻陷晚期HCC的，还包括卡博替尼治疗相关不良反应及其管理，以及卡博替尼正在进行的研究。

卡博替尼肝癌研究历程一览

1、II期研究数据

卡博替尼的疗效与安全性最初是在一项纳入526名晚期肿瘤患者的多队列、随机、中止试验中进行研究的。包括HCC在内的九种不同肿瘤患者使用卡博替尼胶囊(100mg/次)治疗。在这项试验中，去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、转移性乳腺癌、HCC和NSCLC中均观察到>40%的疾病控制率(DCR)。

HCC队列纳入了来自欧洲或美国(n=26)和亚洲(n=15)肝功能保留的晚期HCC患者(仅为Child-Pugh A期)。大多数患者接受过一线系统治疗(n= 30)，其中大多数患者接受索拉非尼(n=22)；9名患者是初次接受系统治疗的；2名患者之前接受过两次系统治疗。研究结果表明，12周的DCR为66%，其中2例患者部分缓解(5%)。亚洲患者的DCR为73%。所有患者的中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)分别为5.2个月和11.5个月。

2、III期临床数据

在一项全球、随机、双盲、三期临床试验(CELESTIAL, XL184-309)中，评估了卡博替尼对比安慰剂治疗经治的晚期HCC患者疗效与安全性。共有707名肝功能正常的患者(Child-Pugh A期)被随机分配以2:1的比例接受卡博替尼(60mg每日一次)或安慰剂治疗。主要终点为OS，次要终点为PFS和ORR。

中期分析结果表明，卡博替尼组OS明显更长：10.2 vs 8.0个月(HR 0.76；95%CI 0.63 0.92；p = 0.005)。中位PFS也有显著延长：5.2 vs 1.9个月(HR 0.44;95% CI 0.36 0.52;P<0.001） ORR分别为4%和<1% (p=0.009)。

3、CELESTIAL研究亚组分析：

（1）白蛋白-胆红素(ALBI)评分与预后

在ALBI 1级患者（卡博替尼 vs 安慰剂）中，中位OS为17.5 vs 11.4个月(HR 0.63;95% CI 0.46~0.86)；中位PFS为6.5 vs 1.9个月(HR 0.42;95% CI 0.32~0.56)；

在ALBI 2级患者（卡博替尼 vs 安慰剂）中，中位OS为8.0 vs 6.4个月(HR 0.84;95% CI 0.66~1.06)；中位PFS为3.7 vs 1.9个月(HR 0.46;95% CI 0.37 0.58)。

不管ALBI级别如何，卡博替尼治疗的患者比安慰剂治疗的患者有更长的PFS和OS。ALBI分级为1级的患者比分级为2级的患者的预后一般较好。

（2）AFP水平与患者预后

研究人员通过基线甲胎蛋白(AFP)和治疗后AFP的变化来分析结果。第8周AFP水平较基线下降20%视为AFP反应。研究结果（卡博替尼 vs 安慰剂）显示：第8周AFP反应率为50% vs 13%；在卡博替尼治疗组中，AFP反应与未反应患者的mOS为16.1 vs 9.1个月(HR, 0.61; 95% CI, 0.45–0.84)；AFP反应与较长的OS有关。

与安慰剂相比，卡博替尼改善了AFP水平。在治疗中，与安慰剂相比，卡博替尼治疗的AFP反应率和控制率更高，并且与更长的OS和PFS有关。

4、真实世界研究

到目前为止，只有一项临床试验之外的晚期HCC患者接受卡博替尼的回顾性队列研究被报道。在这项德国/奥地利的研究中，纳入了74名患者。巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期患者占86%，Child-Pugh A期肝硬化患者仅占58%。中位起始剂量为40mg，每日一次(QD)。5%的患者出现部分缓解，中位治疗时间为4.4个月，中位OS为7.7个月。

常见不良反应处理汇总

卡博替尼的不良反应（AE）通常与其他VEGFR靶向TKIs相似，最常见的AE包括胃肠道相关不良反应、手足综合征（PPE）、高血压和疲劳。AEs的管理对维持生活质量很重要，也可以保证治疗的持续，进而改善患者生存。

1、胃肠道相关不良反应

卡博替尼治疗HCC患者常导致的胃肠道不良反应最常见的是腹泻(54%），还可能伴有恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、食欲减退和消化不良。在接受卡博替尼治疗之前，要告知患者发生腹泻的可能性。

如果出现腹泻，及时补充电解质，避免尼古丁，并调整饮食(如少食多餐，并避免咖啡因、酒精、乳糖产品和辣的、高纤维和高脂肪的食物)。对于腹泻程度较高的患者，应开始自行使用止泻药(如洛哌丁胺，起始剂量为4 mg，然后每4小时给2 mg，或每次大便后给2 mg，直到达到预期效果)。对于经常腹泻的患者，也可提前服用洛哌丁胺，如在卡博替尼摄入前30分钟服用。如果出现恶心和/或呕吐，应严格避免使用巧克力、咖啡因、酒精和尼古丁，并应开始使用抗吐药(如胃复安)治疗。

2、皮肤不良反应（PPE）

PPE是最常见的皮肤不良反应，在CELESTIAL试验中，HCC患者中有46%(3级：17%)发生PPE，经常需要减少或中断剂量，尤其是在PPE级别较高的情况下。在使用卡博替尼之前，必须对患者进行有关预防措施的教育，包括含尿素的药膏、去除角化过度的足疗、局部去角质以及保护压敏区域(例如，使用厚棉质手套和袜子)。需要适当的干预措施，以防止皮肤症状的恶化，如受感染区域的水泡、脱屑、溃疡或坏死。推荐积极对症治疗，包括早期皮肤科转诊。对于1级和2级PPE，如果需要控制疼痛，含尿素和氯倍他索的药膏和止痛剂可能是有效的。此外，为预防皮疹，建议预防性使用防过敏保湿霜、干性皮肤油膏、防晒系数≥30的防晒霜。

3、高血压

高血压是抗血管生成、多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗时常见的不良反应，因此，患者每次就诊时都应保持固定体位监测血压。一般来说，对于已知高血压患者，在开始使用卡博替尼之前，应先进行降压治疗。对于血压>收缩压150 mmHg或>舒张压100 mmHg的受试者，应通过增加现有药物的剂量和/或根据护理标准进一步增加抗高血压药物来进一步优化降压治疗(例如，使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和/或β受体阻滞剂)。

4、疲劳

疲劳是HCC和晚期肝硬化的典型症状，也是抗血管生成、多靶点酪氨酸激酶抑制剂常见的不良反应。应排除常见的疲劳原因(如贫血、抑郁和/或焦虑、营养、睡眠障碍和甲状腺功能减退)或根据标准护理进行治疗。总的来说，运动可以减少诸如疲劳等副作用，从而提高癌症患者的生活质量。然而，对于HCC，这一点还没有被证实。由于潜在的肝硬化，HCC患者身体状况往往不适合进行体育锻炼，但在可能的情况下，应鼓励正在接受多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者进行轻度体育锻炼(如步行、骑车或负重锻炼)并交替休息。

卡博替尼肝癌治疗研究现状

目前，卡博替尼在HCC患者中的几个临床试验正在进行中。

1、卡博替尼+阿替利珠单抗冲击肝癌一线

COSMIC-312研究是一项III期临床试验(n=740)，评估卡博替尼联合抗阿替利珠单抗对比索拉非尼作为晚期HCC患者一线系统治疗的安全性和有效性。

2、卡博替尼联合度伐利尤单抗在胃肠道肿瘤中的研究

卡博替尼(起始剂量20 mg QD)联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗正在一个小型、多胃肠道肿瘤队列1b期试验（CAMILLA）中进行评估。

3、卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗肝癌

卡博替尼+ 纳武利尤单抗 (CaboNivo)新辅助治疗联合手术切除局部晚期肝细胞癌的可行性和疗效。

4、卡博替尼治疗肝移植后复发性肝癌

卡博替尼治疗肝移植后复发性肝癌的II期试验，预计入组20名肝移植复发的晚期肝癌患者。

参考资料：

1.Cabozantinib for the Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma: Current Data and Future Perspectives

2.Serum alpha-fetoprotein levels and clinical outcome in the phase 3 CELESTIAL study of cabozantinib versus placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma

3.Management of Adverse Events Associated with Cabozantinib Treatment in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma

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