疗效与副作用并存！信迪利单抗治疗后出现免疫相关性糖尿病，但肿瘤达PR并持续消退

// 前言：

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免疫检查点抑制剂已被广泛应用于各癌种，信迪利单抗就是其中一种，虽未获批肝癌治疗，但已有多项研究正在开展，且现有数据显示疗效可期！但值得注意的是，免疫治疗也可引起免疫相关不良反应。今天 ，我们就带大家看一例案例，患者接受信迪利单抗治疗后，出现、少见的自身免疫性糖尿病，但抗癌疗效显著，肿瘤持续消退。

信迪利单抗治疗晚期肝癌达PR，并发免疫相关性糖尿病，但肿瘤持续缓解

患者整体情况

患者，男，56岁，既往有慢性乙型病毒性肝炎病史，接受了标准的抗病毒治疗。

患者目前诊断：原发性肝细胞癌（B期）、慢性乙型病毒性肝炎。

治疗经过

1、患者首先经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗失败；

2、参与了CISLD-1试验，于2019年7月开始每3周接受200 mg的信迪利单抗治疗。在接受信迪利单抗治疗5个月后，肿瘤标记物检查和影像学扫描显示治疗是有效的。患者甲胎蛋白(AFP)水平由基线水平9829.9ug/L下降至40.4ug /L(图1A)。磁共振成像(MRI)显示肝脏肿瘤结节明显缩小(图1B)。且患者伴有规律性低热，无疲劳、恶心、红斑或其他副作用。

(A)不同时期甲胎蛋白(AFP)水平的变化。(B)MRI(T2加权)，红色箭头表示肿瘤

24周时，患者在接受了8个疗程的信迪利单抗治疗后出现持续1周的排尿、饮水增多，血液检测空腹血糖高达22.2 mmol/L, HbA1c值为7.8%。考虑到有糖尿病酮症酸中毒的高危因素，行血气分析结果为严重代谢性酸中毒，动脉pH为7.27，血清碳酸氢盐为12.9 mmol/L，乳酸为1.8 mmol/L。血酮体测定阳性。因此，该患者以新发糖尿病伴酮症酸中毒收治入院。进一步血液检测发现空腹胰岛素低至1.5 mIU/L，空腹c肽1.12 ng/mL (0.78-5.19 ng/mL)， 4天后进一步降低至0.21 ng/mL。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)显示，空腹、1h、2h、3h血糖分别为12.34、18.32、28.38、25.41 mmol/L，餐后2 h c肽水平为0.30 ng/mL，血清胰岛素水平为10.4 mIU/L。此外，2个月后ELISA结果显示白细胞介素- 6 (IL- 6)786.32 pg / mL,下降到338.70 pg / mL。在排除药物、血栓栓塞事件,或其他因素(自身免疫性疾病、库兴氏综合征或药物中毒)可能导致的高血糖后，确诊为信迪利单抗诱发的自身免疫性糖尿病。抗谷氨酸脱羧酶65 (GADA)抗体、抗胰岛细胞抗体(ICA)、抗胰岛素(IAA)抗体检测均为阴性。对于其他内分泌功能评估,表明患者的甲状腺激素、血清总三碘甲状腺氨酸(TT3)和游离三碘甲状腺氨酸(发生)略有下降,但后来成为正常，所以没有口服甲状腺素治疗。此外,垂体前叶激素及其调节激素的水平都是正常的。

促甲状腺激素TSH;FT4游离甲状腺素;发生,游离三碘甲状腺氨酸;TT4、总甲状腺素;TT3、总三碘甲状腺氨酸;甲状旁腺素、甲状旁腺激素;FS促卵泡激素;LH,促黄体激素;ACTH、促肾上腺皮质激素;HGH，即人类生长激素;IL,白介素;TNF- TNF-、肿瘤坏死因子;IFN- a，干扰素。

病人开始接受胰岛素泵入治疗，维持水、电解质、酸碱平衡及其他辅助治疗以纠正酸中毒。随后给予皮下胰岛素治疗，在住院期间每日调整为1次甘精基础胰岛素(长效胰岛素，30个单位)+ 3次餐胰岛素(速效胰岛素，14个单位)。患者血糖逐渐恢复正常，10天后出院。随后在门诊监测血糖，逐步调整胰岛素治疗为每天1次甘精基础胰岛素(28个单位)加每天3次餐胰岛素(15个单位)。在这期间病人持续服用信迪利单抗，AFP水平进一步下降，随访期间患者血糖水平基本稳定。

图2糖尿病酮症酸中毒住院期间空腹血糖|变化

小  结

除了肿瘤细胞，PD-L1也广泛表达于正常组织细胞，包括胰岛细胞。因此，PD - 1、PD-L1抑制剂有时会危害自身免疫系统，从而导致不可逆转的β细胞破坏产生自身免疫性糖尿病。自身免疫性糖尿病是由ICBs引起的一种罕见的糖尿病。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是最早被批准的PD-1抑制剂，其导致自身免疫性糖尿病的发生率为0.2-0.9%。在对42例帕博利珠单抗诱导的1型糖尿病(12例)的回顾性总结中，认为从抗PD-1治疗开始到出现糖尿病的中位时间为6周(1-52周)，在本例中，患者在24周时发生糖尿病。

在本例中，虽然患者出现了自身免疫性糖尿病和低热等药物相关不良事件，但幸运的是，他也获得了PR的抗肿瘤反应。据报道，不良事件的发生频率与ICBs的治疗效果之间存在关联。有报道显示，在PD-1抑制剂治疗的晚期癌症中，出现irAEs的患者整体疗效明显优于未出现irAEs的患者，包括更高的总缓解率(ORR)、更长的无进展生存期(PFS)和更长的总生存期(OS)(20,21)。新发自身免疫性糖尿病与PD-1抑制剂治疗效果的关系尚未有研究。但可以推测，虽然自身免疫性糖尿病患者的免疫过度激活，但是抗肿瘤反应还是正常的。因此，基于免疫治疗中药物毒性可控，如果能观察到有效的抗肿瘤反应，则应考虑继续使用PD- 1抑制剂。

参考文献●●

Sintilimab-Induced Autoimmune Diabetes in a Patient With the Anti-tumor Effect of Partial Regression

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