布加替尼荣升ALK强势“保底专家”！克唑、色瑞、阿来替尼耐药后均可用
一
该研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。纳入的104例ALK+患者既往至少经过2线ALK-TKI治疗后进展，既往接受的治疗药物为克唑替尼、色瑞替尼。患者既往治疗中位线数为3次，40.9%患者的身体情况较差（体能ECOG评分≥2），51.9%患者有≥3个以上转移灶，74.5%的患者有中枢神经系统（CNS）转移，有8.8%患者出现脑膜转移。
研究发现，布加替尼的中位治疗持续时间为6.7个月。总人群的中位PFS为6.6个月；在91例可评估的患者，ORR达到50%（包括4.3%的完全缓解CR），DCR为78.2%；自布加替尼开始治疗计算，中位OS为17.2个月。而患者从诊断NSCLC开始的中位OS达到了75.3个月。
总结道，二代TKI布加替尼在真实世界治疗多次耐药（包括至少2线TKI耐药）后患者的ORR惊喜达到50%之高，对于这些含有脑转、体能差的难治性患者的后线保底治疗能力优越。既往2019ELCC大会也报道过类似的结果，布加替尼的治疗潜力确实令人期待。
摘要原文如下:
二
布加替尼治疗二代ALK-TKI耐药患者的单臂二期试验结果分享（摘要号9027）
该研究纳入了IIIB/IV期ALK+NSCL患者，并且接受二代ALK-TKI治疗后疾病进展。共入组了20例患者，既往接受的中位线数为3(范围1至6)，12例有中枢神经系统疾病。体能状态评分为0-2，并且有足够的器官功能支持。入组患接受布加替尼90mg治疗七天后，剂量调整为180mg。
研究发现，所有患者中，8例部分缓解，7例病情稳定，3例疾病进展；中位PFS为6.4个月(95%CI：4.6~NE)。
安全性方面，总体安全性可控，3级或4级AE为：肺炎（n=2）；急性肾功能不全（n=1）、呼吸衰竭（n=1）、高血压（n=1）等。
可以看出布加替尼在新一代ALK-TKI耐药后保底治疗中表现出不错的抗肿瘤活性，这项研究正在进行第二阶段，将招收更多的患者，关于颅内外的疗效也正在分析中。
摘要原文如下
三
色瑞替尼或阿来替尼耐药患者使用布加替尼治疗的二期研究分析（摘要号TPS9115）
这个试验旨在评估ALK+非小细胞肺癌患者在接受色瑞替尼或阿来替尼治疗发生疾病进展后，使用布加替尼保底治疗的疗效分析。
这是一个多中心的单臂二期试验，入组患者接受布加替尼90mg治疗7天后，剂量调整为180mg。主要研究终点为客观缓解率，次要研究终点为疗效持续时间、无进展生存时间、疾病控制率、总生存时间、安全性等。这个试验于2018年12月在北美、欧洲、亚洲的78个地区进行，目前正在开展，我们也将持续关注。
四
布加替尼治疗阿来替尼耐药患者的疗效分析
前面我们总结了2019 ASCO中关于布加替尼治疗克唑替尼、色瑞替尼耐药后的疗效数据，而ASCO中布加替尼治疗阿来替尼耐药后的试验正在进行，其实类似的研究开展了很多，我们来看看已经出炉的下面这个试验研究，分析了阿来替尼耐药后使用布加替尼治疗的疗效。
这项研究纳入了三个地区的患者，入组患者必须确诊为晚期ALK重排非小细胞肺癌，并且在阿来替尼治疗疾病进展后接受布加替尼治疗（无论阿来替尼作为几线治疗）。最终纳入了22例患者，中位年龄为55岁(22至76岁)，女性占比59%。在开始布加替尼治疗前，5例患者(23%)既往接受过一线阿来替尼治疗；13例患者(59%)既往接受了两线ALK-TKI(克唑替尼和阿来替尼)治疗；4例患者(18%)既往接受了三线ALK- TKI治疗(克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼)。所有患者接受布加替尼的起始剂量为90mg/d，中位7天后调整为180 mg/d。
22例患者中，18例有可评估病灶用于数据分析。研究发现，3例患者达到PR（17%），9例评估为SD（50%），另有三例患者在基线时无法测量的疾病但可评估肿瘤的反应：2例不完全缓解/非进展性疾病、1例进展。中位PFS为4.4个月，在17例使用布加替尼治疗后疾病进展的的患者中，有7例仅发生在中枢神经系统进展，治疗时间中位数为5.7个月。
图A为18例患者较基线水平的肿瘤变化水平；图B为22例患者的PFS；图C为治疗持续时间
安全性方面，常见的与治疗相关的1/2级不良反应为CPK升高（27%）、丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸转氨酶升高（18%）、腹泻（14%）、疲劳（14%）。1例患者发生3级不良反应（肺炎）。
五
布加替尼克服阿来替尼耐药真实案例分享
前面我们从试验研究方面给大家分享了布加替尼后线保底治疗的试验研究结果，下面我们来看一个真实的布加替尼克服阿来替尼耐药的案例。
这是一位57岁女性患者，被诊断为晚期肺腺癌伴脑转移，既往无吸烟史。检测发现有ALK重排，在一线接受全脑放疗和卡铂/培美曲塞化疗、培美曲塞维持治疗出现疾病进展后，接受了克唑替尼治疗（250mg，每天两次），但 19个月后出现了疾病进展，淋巴结活检没有显示ALK耐药突变的证据。随后接受了阿来替尼治疗（最初剂量为600mg每天，后由于肝脏毒性减量。）24个月，直至出现现肝转移灶，而无颅内或胸内转移灶。
液体活检发现ALK重排、ALK-I1171s突变和TP53-V218G突变，基于已经公开的临床前数据，已批准的ALK抑制剂色瑞替尼或布加替尼可以克服ALK-I1171X突变，患者随后接受了布加替尼治疗（ 90毫克每天，持续一周，然后调整至每天180毫克），影像学显示肝脏病灶部分缓解，其他部位病灶稳定，并且没有发生其他不良反应，这种缓解持续了九个月。
图A为阿来替尼治疗24个月出现肝脏转移灶，图B为布加替尼治疗后肝脏转移灶缓解
六
总结
作为二代ALK抑制剂，布加替尼在一线治疗或二线治疗克唑替尼耐药的患者方面疗效喜人，更可贵的是，与另外两个二代药色瑞替尼、阿来替尼不同，布加替尼在后线保底治疗其他二代药耐药的患者展现出独特的优势。
ASCO分享了两个已经有初步数据的研究、1个正在进行的数据，我们也将在后续会议召开后提供更详细的数据，而两个ASCO报告的试验可以看出，布加替尼治疗克唑替尼/色瑞替尼耐药患者有着不错的抗肿瘤活性，而既往报告的研究也表明阿来替尼耐药的患者能从接受布加替尼治疗获益，布加替尼能克服后线多药耐药，不愧是ALK抑制剂里的“保底专家”！
参考文献：
2. Activity of brigatinib in the setting of alectinib resistance mediated by ALK-I1171S in ALK rearranged lung cancer