【系统综述】以癫痫发作为表现的脑内海绵状血管畸形的治疗

《Frontiers in Neurology 》杂志 2020年10月26日在线发表中国西安的Xiangyu Gao , Kangyi Yue, Jidong Sun,等撰写的《以癫痫发作为表现的脑内海绵状血管畸形的治疗：系统综述和荟萃分析。Treatment of Cerebral Cavernous Malformations Presenting With Seizures: A Systematic Review and Meta-Analysis 》（doi: 10.3389/fneur.2020.590589.）

背景:以癫痫发作为表现的脑内海绵状血管畸形(CCMs)可通过神经外科或放射外科治疗，但仍不清楚理想的治疗方法。目前，还没有足够的随机对照试验来比较手术治疗和放射外科治疗对致痫性CCMs的影响。因此，我们对已发表文献的可用数据进行了系统综述和荟萃分析，以比较神经外科和放射外科治疗致痫性CCMs的有效性和安全性。

脑内海绵状血管畸形(CCMs),也被称为海绵状血管瘤（cavernous angiomas）,发生率为0.1-0.5%,占脑和脊髓血管畸形的5-10%-。CCMs是良性血管病变,可以发生在脑实质或软脑膜但主要发生在幕上的地区。它们是大脑中异常的低流量血管，由充满含铁血黄素沉积物的扩张的薄壁毛细血管丛组成。CCM按部位可表现有中枢神经系统出血等神经功能障碍，40%-70%的幕上海绵状畸形以癫痫发作为首发症状。共有35%-40%的CCM患者发生药物难治性癫痫。CCMs血管形态脆弱，易反复微出血，导致邻近脑组织反应性胶质增生和含铁血黄素沉积，由此引起的缺血、静脉高压、胶质增生和炎症反应都可诱发癫痫发作，并累及病变附近的脑实质。在所有脑血管畸形中，CCMs是最常见的癫痫基质。癫痫发作是幕上CCMs最常见的症状。众所周知，癫痫会显著降低生活质量并导致严重的并发症发生率，抗癫痫药物(AEDs)经常有不良的副作用。因此，消除癫痫是一个重要的和经常被低估的管理这些病变的治疗目标。然而，仍不清楚理想的治疗方法。

显微外科手术被认为是治疗由CCMs引起的顽固性癫痫的标准方法。手术切除可防止50% - 90%的患者癫痫发作。在过去的几十年里，随着弥散张量成像(DTI)和电生理监测等先进技术的应用，手术干预取得了较好的效果。此外，最近的研究已经证实，显微手术可以显示出很大的癫痫控制率。然而，当病变位于深部或重要功能区域时，手术的致死致残率是很高的。立体定向放射外科治疗是另一种治疗CCMs的选择，特别是对高危患者。在致痫性CCMs的治疗中，一些作者指出伽玛刀放射治疗(GKRS)可以提供良好的癫痫控制。目前，还没有足够的随机对照试验来比较手术治疗和放射外科治疗对致痫性CCMs的影响。因此，我们对已发表文献的可用数据进行了系统综述和荟萃分析，以比较神经外科和放射外科治疗致痫性CCMs的有效性和安全性。

方法:对1994年1月至2019年10月发表的研究，综合检索Ovid 、MEDLINE、Web of Science、PubMed、中国生物医学和中国国家知识基础设施数据库。检索词如下:“癫痫（epilepsy）”、“癫痫发作（seizures）”、“脑内海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation）”、“大脑海绵状血管瘤(brain cavernous hemangioma）”、“脑内海绵状血管瘤(cerebral cavernous hemangioma）”、“血管瘤，海绵状，中枢神经系统（hemangioma, cavernous, central nervous system）”。两名研究人员独立提取了数据并审阅了所有的文章。我们比较了两种治疗方法的优缺点。

结果:共有45项研究纳入我们的分析。总的来说，神经外科的癫痫控制率为79% (95% CI: 75-83%)，放射外科的癫痫控制率为49% (95% CI: 38-59%)。在神经外科研究中，4.4%的患者出现永久性并发症发生率，而在放射外科治疗研究中没有患者出现永久性并发症发生率。此外，亚组分析结果显示，种族、CCMs位置和平均病灶数可能是影响治疗后癫痫结局的重要因素。

讨论：总体而言，我们的结果显示，神经外科术后癫痫控制率高于放射外科治疗后的，但神经外科术后的永久性并发症发生率也相对较高。神经外科对多发性病灶的治疗效果优于放疗对单发病灶的治疗效果。神经外科治疗额叶和颞叶病变的效果明显好于放疗。种族影响治疗后癫痫的结局。放射外科治疗更适合应用于位于顶叶和枕叶的CCM病灶，而神经外科更适合应用于颞叶病灶。

CCMs是低流量的血管畸形，通常是静态的（static），也可以反复出血和生长。CCMs是在DSA上难以发现的隐匿性血管畸形。MRI对CCMs有较高的特异性和敏感性，其结节状或圆形表现可明确诊断和表现。除了伴有出血外，病灶周围一般没有水肿或占位效应。CCM诱发癫痫的机制尚不完全清楚。CCMs不包含神经组织，本身不会成为癫痫起始区。畸形血管复发性微出血引起的外周含铁血黄素沉积和胶质细胞增生被认为是引起癫痫的主要原因。

抗癫痫药物（AEDs）是CCMs合并癫痫的主要治疗手段。对于难治性癫痫，应考虑神经外科或放射外科治疗。Yang的研究表明，手术治疗顽固性癫痫可以有效控制癫痫发作。此外，可根据CCMs的位置和患者对抗癫痫药物的反应性选择合适的手术方案，最大限度地控制癫痫，减少术后神经后遗症。He等也报道了神经外科治疗难治性癫痫的有效性，并指出术前癫痫发作持续时间越短，术后癫痫发作控制越好。Ruan等人进行了一项荟萃分析，结果显示，与未进行含铁血黄素切除术的患者相比，接受周围含铁血黄素切除术的患者癫痫发作预后明显改善。此外，Shang-Guan的荟萃分析报告说，扩大的病灶切除术并不能更好地控制脑海绵状血管畸形所致癫痫患者的癫痫发作。此外，放射治疗也可用于难治性癫痫的治疗。关于它的有效性已经有了相当多的研究。Regis等研究表明GKRS能够安全有效地控制癫痫发作。当CCMs位于高度功能区时，手术治疗的风险较高，GKRS治疗更合适。然而，仍不清楚理想的治疗方法。

为了比较神经外科和放射外科治疗致痫性CCMs的疗效和安全性，我们对已发表文献的现有数据进行了系统综述和荟萃分析。我们系统综述的结果显示，神经外科更可能应用于颞叶CCM病灶的难治性癫痫患者，而放射外科更可能用于顶叶和枕叶CCM病灶的患者。此外，两种治疗方法在死亡率和术后瞬态发病率上没有显著差异，但神经外科组永久性并发症的比例明显高于放射外科组。此外，结果显示，在神经外科研究中有4.4%的患者出现永久性的并发症发生率，而在放射外科研究中没有患者出现永久性发病率。我们还发现，放射外科组的暂时性并发症发生率(17.1%)高于神经外科组的(13.1%)。通过查阅文献，我们发现放射治外科疗可引起患者治疗后脑水肿，导致患者出现暂时性发生病的比例明显高于放射外科治疗;然而，脑水肿最终会随着时间的推移而消退。

我们的荟萃分析结果显示，神经外科的癫痫控制率为0.79 (95% CI 0.75 -0.83)，放射外科的癫痫控制率为0.49 (95% CI 0.38-0.59)。在癫痫的控制方面，神经外科的效果明显优于放射外科。此外，CCMs的多样性和位置是影响CCMs预后的重要因素。Englot等报告说，接受神经外科手术的单一病变患者术后癫痫发作更容易恢复。一些神经外科研究发现CCMs的位置与癫痫发作的结果无关。Wang等认为放射外科治疗对由CCMs引起的额顶叶癫痫比颞叶癫痫更有效。因此，我们进行亚组分析，总结这些混杂因素对结果的影响。我们观察到，神经外科对单发病灶(0.79,95% CI 0.75, 0.84)的疗效优于多发病灶(0.73,95% CI 0.64, 0.83)，这进一步支持了Englot等的结论。相反，我们发现放射外科治疗对多发病灶(0.47,95%可信区间0.36,0.59)的疗效优于单发病灶(0.35,95%可信区间0.27,0.44)。这些数据表明，平均病变数量可能是影响癫痫结局的一个因素，这需要进一步的病例对照试验。与之前的研究一致，我们的结果显示，神经外科在各个部位的效果差别不大，放疗对额部(0.56,95% CI 0.39, 0.73)和顶叶(0.52,95% CI 0.37, 0.67) CCMs的效果优于颞部(0.39,95% CI 0.26, 0.52) CCMs。我们还发现，对于位于额叶和颞叶的病灶，神经外科(0.78,95% CI 0.40 0.99;0.74, 95% CI 0.66 0.83;显著优于放射外科治疗(0.56,95% CI 0.39, 0.73;0.39, 95% CI 0.26 0.52;)。对于其他部位的CCMs病变，两种治疗方法的癫痫发作结果差异不显著。

CCMs患者基因背景的差异与临床表现和预后密切相关。不同的民族有不同的遗传背景和不同的突变位点。之前的队列研究并没有关注这一点。因此，我们进行了亚组分析，我们的数据显示，北美人(0.85,95% CI 0.75, 0.95)、亚洲人(0.80,95% CI 0.76, 0.85)和大洋州人(0.85,95% CI 0.75, 0.95)比欧洲人(0.68,95% CI 0.54, 0.82)和南美人(0.62,95% CI 0.41, 0.83)从神经外科手术中获益更多。我们推测种族可能与预后有关，需要进一步的随机控制试验。遗憾的是，由于大多数纳入的研究都没有提供这两种治疗方法的死亡率和发病率数据，因此无法进行亚组分析。

近年来，一种新兴的微创技术——立体定向激光消融(SLA)成为人们关注的焦点。术中切除病灶准确，病灶周围副反应少。Willie等人的一项队列研究报告了17名接受SLA的患者，其中14人(82%)在一年的随访期后达到Engel I级。SLA与神经外科术式具有相同的发作控制率，患者更容易接受。因此，SLA有望成为CCMs相关癫痫的一线微创治疗方法，但仍需更多的病例对照试验。

NOS用于评估纳入研究的质量，每个研究都有中等质量水平，平均得分为6分。我们的系统综述和荟萃分析有三个局限性。首先，所有纳入研究都为回顾性研究。因此，迫切需要随机对照试验。第二，神经外科在所有纳入的研究中并不一致。最后，外科医生的经验对手术的效果有很大的影响。

结论:神经外科术后癫痫控制率高于放射外科治疗后的，但其永久性并发症发生率也较高。