EGFR L858R/R108K双突变的肺腺癌治疗策略与肺科医院的奇思异方

这是一个55岁的女性患者，PET-CT显示右肺上叶不规则肿块，FDG代谢增高，考虑周围型肺癌伴两肺弥漫转移并癌性淋巴管炎伴右侧颈深下间隙、双侧锁骨上窝、双肺门及纵隔多发淋巴结转移及全身多处骨转移。基因检测为常见的EGFR L858R  21外显子突变伴EFGR R108K 3外显子罕见突变。同时伴有

ARID2 与SMAD4基因突变。

针对EGFR L858R突变，可以选择一代特罗凯，二代阿法替尼以及三代奥希替尼。体外抑瘤试验表明，针对L858R突变，抑瘤效果从高到低依次为阿法替尼＞奥希替尼＞特罗凯。

EGFR R108K为3号外显子突变，更多的是发生于脑胶质瘤，在肺癌中的突变极少有报道 。

这个是EGFRR108K的突变点位

体外抑瘤试验表明，一代药物特罗凯能抑制EGFR R108K的突变

Smad4 R361C也是致病突变，在众多肿瘤中存在缺失或突变。SMAD4功能失活或表达低下可能影响TGF-β的信号转导并参与肿瘤的形成，在结直肠癌中，具有SMAD4缺失的患者其预后更差，并且呈现化疗耐药倾向。SMAD4缺失亦与更晚的肿瘤和淋巴结分期相关，并且通常瘤周淋巴细胞聚集减少，较少的肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL)。目前并没有针对性的药物。

ARID2突变，需要表观遗传学的药物，同时也并不是一个主突变，可以暂时放一边。

所以针对此患者的治疗策略，可以选择阿法替尼或奥希替尼联合阿帕替尼或安罗替尼。有研究表明，EGFR TKI联合抗血管生成药可以延长PFS时间，并克服EGFR TKI耐药 。

著名杂志（The Lancet Oncology)发表过一篇EGFR-TKI联合抗血管生成药一线治疗EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC文章 ，在L858R突变的患者中，联合治疗组的PFS显著高于特罗凯单药组，PFS分别为17.4个月和13.7个月。

但是，病人就诊了肺科医院，肺科医院的医生给患者开了如下的处方 。奥希替尼联合PD-1单抗联合白紫/奥沙利铂方案。说实话，不知道是我孤陋寡闻还是肺科医院有独门暗器，这个方案真的是闻所未闻。我们都知道有EGFR突变的肺癌患者，一线是优先考虑EGFR-TKI靶向药，耐药后再考虑免疫治疗，化疗或免疫联合化疗。一线就用靶向+免疫+化疗，绝对是具有创新精神的。

曾经有一项在EGFR突变患者中EGFR-TKI联合免疫治疗的临床研究，结果并不乐观，并且严重的毒副作用出现于50%以上的患者。两药联合并没有带来理想的临床获益。

精准医疗的时代，一切都需要以循证医学为依据。我们鼓励创新，但是创新不能无底线。也许是肺科医院的医生看到病人的进展比较快，用任一方案方案都没有把握，想用一锅乱炖来解决这个问题，但这个方案很有可能对患者的OS产生不利的影响 。具有EGFR和SMAD4突变的肺癌，肿瘤浸润淋巴细胞是很少的，免疫治疗并不是一个优先的选择。无论是国内外的指南还是专家共识，针对晚期肺癌携带EGFR突变的，都没有提出过此类方案。优先的策略应该是EFGR靶向药联合抗血管生成药。耐药后再行基因检测，根据基因突变情况选择最优的方案。