脆弱拟杆菌促进结肠息肉的癌变

结直肠癌(CRC)是一种常见的癌症，始于称为息肉的癌前病变。结肠息肉是由结肠上皮细胞增殖和凋亡紊乱引起的。

管状腺瘤性息肉(TAP)和无柄锯齿状息肉(SSP)是两种具有高恶性潜能的癌前病变，其外观和分子特征有显著差异。

到目前为止，没有研究报道TAP和SSP病变的微生物群组成和功能的差异。

我们的肠道内有超过1000种细菌。它们形成肠道微生物群，是人类健康的基础之一。

肠道菌群的变化与结直肠息肉有关。某些细菌已被确定为可能的致癌因素。

这些细菌通过毒力机制促进肿瘤的发生发展，说明细菌的慢性感染和炎症有助于肿瘤的发生发展。

然而，细菌在息肉形成中的作用尚不清楚。

2021年9月17日，华盛顿大学研究团队在《Cell Host & Microbe》发表了研究论文。

该研究发现脆弱拟杆菌与息肉附近粘膜的炎症细胞因子水平之间存在相关性。来自息肉患者的脆弱拟杆菌通过toll样受体4激活NF-κB，诱导促炎症反应，并富含与LPS生物合成相关的基因。

通过强调菌株特异性基因组和蛋白质组的差异，以及微生物组更广泛的组成差异，本研究证明脆弱拟杆菌促进结肠息肉的癌变，可作为结直肠癌的风险预测因子。

研究小组招募了40名接受常规结肠镜检查的患者。患者年龄在50岁至75岁之间，其中三分之二为女性。活检息肉的组织学分析显示，51%的患者为管状腺瘤性息肉(TAP)， 23%为无蒂锯齿状息肉(SSP)， 13%为良性增生性息肉(HP)，其余13%为无病变，作为健康对照。

研究组对TAP和SSP息肉活检标本进行免疫组化染色，检测宿主细胞因子水平。他们观察到上皮细胞过度增殖，并检测到促炎标志物IL-17、IL-12p40和巨噬细胞炎症蛋白，以及黏膜炎症标志物髓过氧化物酶。

肠道炎症与肠道菌群组成的变化有关。因此，研究小组使用16S rRNA测序技术对部分患者近端结肠黏膜微生物群进行分析，看看这是否可以解释宿主组织中观察到的表型差异。正如预期的那样，他们发现与息肉相关的微生物群的组成与健康组织的不同。其中TAP组织主要含有拟杆菌门(Bacteroides)， SSP组织主要含有变形菌门(Proteobacteria)，健康对照活检主要含有厚壁菌门(Firmicutes)。

由于对息肉菌群的研究很少，将细菌培养与基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI TOF MS)相结合的培养组可以评估和比较各组细菌的组成和功能。与16S测序确定的细菌相比，他们发现培养组学分析了更多的拟杆菌。这些细菌主要来自TAP患者的组织，然后是SSP，最后是健康对照组。拟杆菌属分析表明，来自TAP和淡豆豉的脆弱拟杆菌分别占80%和60%以上，健康对照的脆弱拟杆菌属含量均小于20%。

研究小组通过仔细观察发现，息肉患者的脆弱拟杆菌比没有息肉的人的脆弱拟杆菌更容易引发炎症。

全基因组测序显示，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)在其基因组中携带编码荚膜多糖A (PSA)和6型分泌系统(T6SS)的基因。

它们还携带能改善肠道黏膜粘连的黏附素，以及各种抗生素。耐药基因(cepA, tetQ和ermF)的存在可使脆弱拟杆菌对抗生素消除产生耐药性。

除了可以被TLR2检测到的多糖和脂蛋白外，脆弱拟杆菌还会产生一种独特的LPS，这种LPS已被证明与TLR4弱结合。经TLR4/MD2和NF-κb依赖性萤火虫荧光素酶报告基因转染的细胞，与健康对照患者的细菌分离物相比，息肉患者的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)可更明显地激活TLR4。蛋白质组学的差异解释了TLR4刺激的不同，并导致TAP和SSP脆弱拟杆菌的促炎表型。与PF分离株相比，息肉患者分离株在编码脂多糖生物合成糖基转移酶的基因中显著富集。有研究报道，TLR4识别LPS为微生物配体，LPS可通过TLR4信号诱导IL-12p40和IL-1β。LPS生物合成的差异可能解释了脆弱拟杆菌分离株间的表型差异。此外，与健康对照黏膜组织相比，TAP和SSP组织切片的LPS染色更强。

综上所述，本研究表明，癌前结肠息肉的微环境中富含脆弱拟杆菌，它刺激TLR4而非TLR2，导致促炎细胞因子的诱导。在息肉形成的早期阶段，炎症的肠道微环境允许富含脂多糖生物合成基因的脆弱拟杆菌定植。这些细菌通过TLR4激活NF-kB并诱发炎症，直接促进结肠肿瘤的生长。本研究的发现为阐明微生物群诱导结直肠癌的潜在机制提供了基础认识，为发现潜在的以微生物群为基础的结直肠癌诊断和治疗靶点迈出了一步。

文章链接:

https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.08.013