三阴性乳腺癌免疫联合治疗初露曙光
当前靶向治疗在肿瘤治疗领域中大放异彩，为众多肿瘤患者带来新希望，但是三阴性乳腺癌被称为靶向新药的“坟墓”，众多靶向新药在三阴性乳腺癌的治疗研究中遭遇滑铁卢，而免疫治疗对三阴性乳腺癌显示出独特的疗效。2019年5月29日，【肿瘤资讯】特邀采访天津医科大学肿瘤医院乳腺内科佟仲生教授，针对免疫治疗的原理、三阴性乳腺癌免疫治疗的研究进展、联合治疗的其他选择以及发展前景等进行详尽阐述，以飨读者。
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委
天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员
天津医学会肿瘤学分会委员
担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委。
一、 免疫治疗原理——活化肿瘤免疫、逆转免疫逃逸
佟仲生教授：众所周知，人体的免疫系统作为机体健康的“卫士”具有识别异物并对其杀伤的功能。而恶性肿瘤作为基因突变的“异形细胞”，本质上对于机体也属于“异物”，因此，在正常情况下机体免疫系统会对其识别并杀伤。但是，越来越多的研究表明，恶性肿瘤在发生发展过程中能够通过一系列“适应”或“进化”活动，最终逃逸机体免疫细胞的杀伤。在此基础上，基于活化肿瘤免疫、逆转肿瘤免疫逃逸的肿瘤免疫治疗应运而生。免疫检查点在狭义上定义为一类对免疫细胞杀伤功能具有显著抑制作用的受体分子。肿瘤通过上调肿瘤微环境中的免疫检查点或相应配体的表达来介导肿瘤特异性杀伤细胞的“失能”，最终实现免疫逃逸。因此，免疫治疗作为新兴的肿瘤治疗手段，主要目标为调动机体抗肿瘤免疫、调节肿瘤局部免疫微环境、逆转肿瘤免疫逃逸、介导免疫系统对肿瘤的特异性杀伤。免疫检查点抑制剂正是新兴的、也是应用最为广泛的免疫治疗手段之一。免疫检查点作为药物靶点在机制上受到癌种的限制性较小，可行性较强，目前在临床上取得比较广泛的治疗效果，如非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤等，在乳腺癌领域中最近也取得进展，相信不久的将来将带来更多的惊喜。
二、免疫治疗用于三阴性乳腺癌的理论基础
佟仲生教授：三阴性乳腺癌是相对激素受体阳性与HER2阳性之外的特殊类型，常常被称作“垃圾筒”的原因是本身有很多亚型。在临床实践中，三阴性乳腺癌预后比较差，目前没有针对性的或者有效的靶向治疗手段。因此，临床上正在探索免疫治疗的作用。首先，三阴性乳腺癌在病理上体现为癌肿周围浸润淋巴细胞相对比较丰富，为免疫检查点抑制剂的应用提供非常好的免疫微环境基础。其次，三阴性乳腺癌的肿瘤突变负荷相对比较大，为机体免疫细胞的识别提供了抗原基础。最后，三阴性乳腺癌组织内部的免疫检查点配体PD-L1表达比较高，大于1%，为免疫检查点抑制剂的应用提供了很好的靶点基础。目前， PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中获得了很好的临床结果，为临床医生带来了信心和期望。
三、三阴性乳腺癌免疫治疗的研究进展
佟仲生教授：基于三阴性乳腺癌的分子生物学特性以及肿瘤免疫微环境基础，免疫检查点抑制剂进行了较多尝试。目前III期IMpassion 130试验研究显示，PD-L1单克隆抗体阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在晚期三阴性乳腺癌的一线治疗中取得了很好的效果，因此阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇已经被纳入今年的NCCN指南，同时在今年3月份美国FDA批准其用于PD-L1蛋白表达的无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌一线治疗。这是基于IMpassion 130临床试验的主要结果：阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇将患者的PFS从5.5个月提高到7.6个月，总生存从17.6个月增加到21.3个月。尤其是PD-L1阳性的亚组，患者PFS从5个月增加到7.5个月，延长2.5个月；OS从15.5个月提高到25个月。作为第一个III期临床研究的阳性结果，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇实现了三阴性乳腺癌一线治疗的飞跃，让人振奋。IMpassion130的第二次OS中期分析的结果将在 ASCO大会上做口头报告，从初步公布的结果来看， PD-L1阳性接受阿替利珠单抗治疗组仍然保持了25个月的总生存，与对照组的18个月相比延长了7个月，虽然此次分析不是最终分析，而且ITT人群的OS仍然没有达到统计学意义，但从数值上基本上已经可以看到PD-L1阳性人群的临床获益是非常明显的，详细的数据分析可以关注即将召开的ASCO大会的报道，可能也会带来更多的惊喜。此外，PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）以及一些国内的PD-1单抗药物也在进行类似的治疗尝试，如国外Keynote08研究初步观察到一些阳性结果，与PD-L1单抗的结果相比较有一定的差距；而Keynote119研究是帕博利珠单抗用于转移性三阴性乳腺癌二三线治疗，与由医生选择的化疗对比，显示是阴性结果，这也表明三阴性乳腺癌的难治性。免疫治疗在乳腺癌领域仍然需要更多的探索，我们希望Keynote119或IMpassion130研究的详细数据能早日发布，给后续的临床研究提供更多参考。从目前来看，三阴性乳腺癌已经开始走上探索之路，联合治疗可能是合理方案。
四、 除了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇之外，是否还有其他选择？
佟仲生教授：这是个倍受关注的话题。虽然早期的研究显示免疫检查点抑制剂疗效比较好，但是基于目前IMpassion130的临床试验结果，绝大多数情况下免疫检查点抑制剂仍需要同化疗联用才能达到最佳效果。其主要原因有以下两点：首先，由于免疫检查点抑制剂的起效延后，化疗可以在最短时间内减轻患者肿瘤负荷；其次，从整体改善机体状态而言，化疗通过杀伤肿瘤细胞可以充分的暴露肿瘤抗原，为免疫检查点的应用提供良好的抗原基础。目前，三阴性乳腺癌中免疫检查点抑制剂主要的联合药物为紫杉醇或白蛋白紫杉醇，紫杉醇本身是治疗三阴性乳腺癌非常关键的化疗药物，具有对三阴性乳腺癌的快速杀伤能力和迅速释放肿瘤抗原的能力，而且副作用相对易于控制。值得关注的是，一项阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的国际多中心III期临床试验IMpassion131正在国内开展，我们中心也参与其中。这是一项与单药紫杉醇进行头对头比较的研究，目前还处于患者招募阶段。该项研究将在IMpassion130基础上进一步完善试验数据，为阿替利珠单抗在国内的应用提供更加充分的证据基础。当然其他的联合化疗的方案，特别在三阴性乳腺癌中比较常用的含铂的GP方案（吉西他滨联合卡铂）联合免疫治疗的疗效和安全性也将分别在IMpassion132和Keynote355中进行检验。
可喜的是今年AACR（美国癌症研究协会年会）上报道了一项紫杉类（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）联合阿替利珠单抗的基础上再联合AKT抑制剂Ipatasertib的Ib期研究，结果显示，三药联合一线治疗TNBC显示了很强大的近期疗效，ORR率达到73%（19/26），而且肿瘤缓解独立于PD-L1和PIK3CA/AKT1/PTEN通路的状态，为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的希望。
除了前文提到与化疗同步联合之外，其他的联合治疗方式也值得探索。白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗的Ib期研究显示，纳入研究的33例患者中有7例患者经历了较长的无化疗间期而保持无病生存，其中5例患者使用阿替利珠单抗单药超过一年，即在近期疗效不错的情况下，患者通过阿替利珠单抗维持治疗或许可以达到远期的无进展生存状态，这对于化疗耐受性差的患者来说是很好的选择。而Ⅱ期TONIC研究显示，经过两周的化疗/放疗诱导（放疗3*8Gy，或多柔比星15mg*2，或环磷酰胺50mg每日，或顺铂40mg/m2*2）后序贯纳武利尤单抗单药，对于既往≤3线治疗的mTNBC仍然有效，特别是蒽环治疗组的ORR达到了35%，给我们带来更多的信心。所以无论是PD-1还是PD-L1单抗，与很多化疗药物可能都具有很好的协同增敏作用，这也为临床带来更多的思考。
五、 三阴性乳腺癌免疫治疗的展望
佟仲生教授：三阴性乳腺癌是临床尤其需要进行研究与探索的方向之一。目前三阴性乳腺癌免疫治疗的探索已初露曙光。IMpassion 130研究结果证实免疫治疗三阴性乳腺癌切实可行，我们十分期待IMpassion131的研究结果，也期望阿替利珠在国内的早日获批。同时，我们也期待其它PD-1/PD-L1单抗的试验结果，为三阴性乳腺癌免疫检查点阻断提供更多治疗思路。
不同于其他治疗领域，已经有很多的单抗类药物像曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等在早期HER2阳性乳腺癌的治疗中取得了成功，我们也希望免疫治疗能在早期三阴性乳腺癌的治疗中取得突破。
另外，免疫检查点抑制剂与更多治疗手段的联合是值得关注的治疗思路。目前的免疫治疗非常热，还有包括CAR-T细胞、TILs细胞、TCR-T细胞疗法在内的细胞治疗在三阴性乳腺癌免疫治疗领域也具有相当潜力。希望三阴性乳腺癌的免疫治疗能成为引领乳腺癌免疫治疗的先锋。