中国癌症早筛第一股，合规是其最大护城河
2月18日上午，中国癌症早筛行业龙头诺辉健康（New Horizon Health Limited）在香港联交所主板正式挂牌交易，股票代码为6606.HK。
中国癌症早筛第一股坐实。
上市首日，诺辉健康开盘价为76.00港元/股，较之前发行价26.66港元上涨185.07%，总市值达317.64亿港元。
诺辉健康成立于2015年，在中国癌症筛查市场，诺辉健康是最早的拓荒者之一。旗下产品包括肠癌居家筛查产品“常卫清”、粪便隐血居家自测器“噗噗管”以及肠道生态健康多维检测产品“常卫友”，覆盖肠癌、宫颈癌、胃癌等中国主要高发癌种。
根据诺辉健康公布的招股结果，公司公开发售阶段获得4132倍超购，获106万份申请，冻资达8400亿元，是近年第一大超购倍数、第二大冻资金额。
2020年11月9日，国家药监局批准“常卫清”的创新三类医疗器械注册申请，并其预期用途中明确常卫清适用于“40-74岁结直肠癌高风险人群的筛查”。这意味着诺辉健康旗下产品“常卫清”获得了中国“癌症早筛第一证”，填补了国内在这一领域的空白。
诺辉健康称，这是国家药监局批准的中国首个、也是目前唯一的癌症早筛产品注册证，其批准过程基于一项大规模前瞻性多中心注册临床试验。同时在全球范围内，“常卫清”也是继美国Cologuard之后的第二款获得国家监管批准的肠癌早筛产品。
在2月4日公开招股日前的记者会上，诺辉健康联合创始人兼CEO朱叶青表示，“常卫清”在未来五年里极有可能是中国癌症早筛领域唯一合规的玩家。
朱叶青曾在接受钛媒体App采访时称，该产品研发时间长达五年，大规模前瞻性多中心注册临床试验经历了6个月的试验设计和16个月的试验，11个月的注册审批流程，投入资金超过1亿美元，具有极高的技术和合规壁垒。目前国内还没有看到任何一家其他公司进入了前瞻性注册临床实验。如果潜在竞争者想要获得同类批文，至少需要五年时间。
朱叶青强调，癌症早筛是新兴产业，同样也是健康发展的产业，合规性十分重要。
真正面向C端的合规早筛产品
在全球及中国，结直肠癌位列第三大常见癌症，且死亡率不低。根据2018年中国癌症统计报告显示，中国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别排在第3及第5位。中国结直肠癌肿瘤高风险人群约有1.2亿人，其中年新发病例52万，死亡病例19.1万，且发病率呈上升趋势。
那么，结直肠癌领域的早筛第一股为何意义重大？背后不得不提到两个遗憾的事实：
第一，目前中国总体诊断的结直肠癌患者中，早期比约20%—30%，多数是晚期；实际上，结直肠癌本来是最适合进行筛查的恶性肿瘤之一，却在中国的发病率逐年增长：截止2018年，中国的大肠癌发病率十年间累计增长了143%；
第二，以肠癌“5年生存率”为指标，美国患者的生存率已大幅提升至64%，而中国患者的5年生存率还不到美国的一半......
中华医学会肿瘤学分会的报告还显示，肠癌I/II期患者的5年生存率平均可以达到90%、Ⅲ期患者71%，如果Ⅳ期才确诊，患者5年生存率将降至14%。这一数据说明，早期筛查干预对于降低结直肠癌的发病率和死亡率至关重要。
肠癌早筛技术发展历史悠久。最早由结肠镜开始，FOBT筛查技术随后，而sDNA技术则属于最新出现的筛查技术，最为前沿。
朱叶青表示，筛查的主要价值是排除阴性，要实现筛查就得做到“判断是阴性的人，一定要是没问题的，可以放心不用再做肠镜了”；至于“判断是阳性的人，则可能有问题的”，这就需要进一步采取其他临床手段加以诊断。
成立于1995年的美国分子诊断公司（Exact Sciences），其研发的（粪便脱落细胞及其基因检测）多靶点粪便FIT-DNA肠癌早筛分子诊断产品Cologuard于2014年获美国FDA（美国食品药品监督管理局）批准，后又被纳入医保及多个指南，导致该公司股价10年上涨36倍。据公司最新财报，精密科学三季度总营收达4.084亿美元，总市值已从刚挂牌的10余亿美元冲到如今200亿美元以上。
获批前Cologuard产品研发团队曾在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表临床试验结果，这项名为Deep-C的研究纳入了10000名患者，结果显示，Cologuard针对结直肠癌的总体灵敏度为92%，比单用FIT检出率明显更高，且针对癌前病变的进展期腺瘤灵敏度也达到42.4%。
美国的国家癌症早筛政策实现了结直肠癌出现了发病率和死亡率双拐点的出现，癌症早筛技术也获得了市场的认可，中国癌症早筛赛道随后迅速被激活，在健康中国2030政策的大背景下，体外诊断试剂以及精准医学行业迎来了全面的合规管理。
2014年3月，国务院修订了《医疗器械监督管理条例》，明确将体外诊断试剂列入医疗器械分类；2014年6月，原国家食品药品监督管理总局发布《体外诊断试剂注册管理办法》，对体外诊断试剂进行了定义，规范相关注册与备案管理，使得体外诊断试剂在产品研发、生产和销售、使用环节从此有章可循；2018年12月，国家卫生健康委首次发布肿瘤早筛相应的规范性标准《18种癌症诊疗规范》，将18种癌症的体外诊断进行规范，打开了中国癌症早筛规范化发展的大门。
实际上，国家药监局认为取得首枚早筛证的临床实验风险较高，审批极为谨慎。朱叶青在去年11月25日发布会现场介绍，诺辉健康于2018年9月正式启动国内首个癌症早筛产品的大规模前瞻性多中心注册临床试验，历时16个月，累计入组8大临床中心的5881位参与者。
该公司研发的多靶点粪便FIT-DNA检测产品“常卫清”，就是直接对标Cologuard，并且从目前公布的Clear-C注册临床试验结果上看，虽然不是头对头对照试验，常卫清在多项指标上优于Cologuard当初披露的注册临床试验结果。
结果显示，“常卫清”对于肠癌的检测灵敏度为95.5%，较Cologuard当年的92%有进一步提升；在进展期腺瘤这项评估癌变风险的重要因素上，“常卫清”达到了63.5%，而当年的Cologuard只实现了42.4%；同时其阴性预测值达到了99.6%，几乎完全解决了Cologuard当年面临的假阳性问题；阳性预测值也达到了46.2%。根据弗若斯特沙利文报告，基于所得的公开数据，“常卫清”展示出全球业内最佳临床效果。
尽管在“常卫清”获批前，国内已有康立明、晋百慧两家公司的肠癌早筛产品获药监局批准，如今艾德生物旗下“人类SDC2基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法）”也获批医疗器械三类证，但是在“适用范围/预期用途”上，这些产品都注明了，“本试剂盒适用于临床医师建议做肠镜检测，但因病人依从性差或其它医学原因无法做肠镜检测患者的辅助诊断，不能作为肿瘤早期诊断或确诊的依据”。
这意味着，使用这些辅助诊断产品并不完全适合C端用户场景，也不是真正的“癌症早筛产品”。
而在常卫清三类证的“预期用途”中，写明了“用于对肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群的筛查”，并且全文没有提到辅助诊断，也没有申明“不能作为肿瘤早期诊断获确诊的依据”。这就意味着“常卫清”可以直接切入到C端用户的使用场景中，可以帮助用户明确“排阴”，阴性受测者可以不做肠镜，这就是诺辉健康“常卫清”对用户的价值和在当前市场中的优势所在。
“（早筛产品）最强调的一点是NPV（阴性预测值），让阴性的用户不需要再做肠镜。但是刚才讲到的一些其他的产品，如果你认真去看它的使用说明，都是用于必须要做肠镜的人群的辅助诊断，就是医生通过跟你的交流，大部分能判断你是什么问题，他要做诊断，要'排阳’，他要保证留下来的一定是有问题的，离开的可能没问题。”朱叶青在接受采访时说。
朱叶青强调，与前述国内获批产品不同，“常卫清”是国家药监局真正批准的第一个合规用于癌症早筛的产品，且是唯一经过大规模前瞻性多中心注册临床试验的产品，而前述其他产品仅获批用于辅助诊断。
随着经济飞速增长下，打工人群亚健康成为国人健康隐患，癌症发病率死亡率双高，癌症早筛潜在用户增长潜力巨大。业内玩家跟随资本涌入，产品鱼龙混杂。
“常卫清”作为其中重要的癌症早筛产品，可以为C端用户提供更加明确和可靠的癌症早筛指引。
药监局的批准，让“常卫清”能快速进入到各类筛查指南中。2021年1月15日“常卫清”进入中国首部结直肠癌筛查指南。该指南得到了国家卫健委疾控局委托和指导，国家癌症中心牵头，由中国结直肠癌筛查与早诊早治指南指定专家组历经9个月完成。
“常卫清”的三类证正式获批后，诺辉健康在C端的推广也可以做的更加积极。为了向全国范围推广自家产品，去年11月诺辉健康宣布逐步扩大销售团队至千人规模，同时积极采取外部合作的方式，与各类终端合作伙伴合作推广。
“未来我们网站或者将来的直营店会有一些销售，更多的希望维护一个价格体系，我们认为筛查市场非常巨大，更快触达高风险的人群。对于推进的医疗市场，我们会自建队伍加上合作伙伴一起进行快速推进。”朱叶青表示。
总的来看，只有大规模（大人群）、前瞻性（符合真实的筛查场景）、多中心（覆盖不同区域的人群）的注册临床试验（药监局的督导和指导）才能保证数据的严谨和科学。目前业内医疗器械大多仅能完成几百人的临床，或是回顾性的试验，未来随时监管趋严，诺辉健康这种大临床方法或成为癌症早筛行业的标杆。
“常卫清”收入占比超一半以上
就在“常卫清”获证的第二天，即2020年11月10日，诺辉健康向港交所递表，联席保荐人为高盛和瑞银集团（UBS）。招股书显示，诺辉健康目前拥有两个用于结直肠癌筛查的产品，除“常卫清”外，还有用于非侵入性粪便FIT自测产品的噗噗管，后者于2018年获药监局批准。此外，诺辉健康目前还有两款胃癌和宫颈癌筛查的候选产品尚未上市。
据去年11月份公布的招股书显示，“常卫清”一直是诺辉健康营收占比最高的产品，2018年、2019年及2020年上半年，“常卫清”收入占公司总收入的76.6%、67.1%及54.2%。而噗噗管收入则快速增长，分别占总收入的23.3%、25.9%和38.8%。
另一个关注点是销售毛利和毛利率。由于“常卫清”的主要用户群为1.2亿结直肠癌肿瘤高风险人群，单个产品官方定价为1996元（人民币，下同），相较于定价为99元的噗噗管，整体毛利也更高。招股书显示，“常卫清”2019年的销售毛利同比增长752.8%至2710万元，毛利率提升43.7个百分点至69.3%，同期该公司整体毛利率为58.9%。
在整体营收方面，2020年前九个月，诺辉健康收入为3530万元，净亏损则为5.34亿元，扣除优先股及公允价值计入损益的净亏损额为1.19亿元。销售成本和研发开支分别占收入的53.2%和49.2%。公司预计，随着产量及收入的增长，销售成本占比将有所下降。当前并没有同赛道竞争产品获批，这意味着诺辉健康需要独自承担教育市场的费用，营销费用的提高也从侧面反映出公司产销规模的扩大。
（来源：诺辉健康最新上市招股书）
研发投入方面，招股书显示，2018年至2019年，诺辉健康研发费用从1477.9万元升至2637.1万元，同比增长78.44%，大约仅为销售费用的1/3；2020年前九个月研发投入1735.8万元，占比49.2%。预计未来几年，该公司继续推进和开发新的候选产品，从而产生巨额研发成本。
诺辉健康自成立以来，颇受投资者青睐。2020年7月，诺辉健康宣布完成E轮融资，金额为3000万美元，同年4月，诺辉健康完成2000万美元D轮融资，此外还曾在2016年、2017年和2019年分别完成三轮融资，金额分别为1.05亿元、2000万美元和6600万美元。
招股书显示，诺辉健康在杭州的生产设施经GMP认证。拥有当地卫健委认证并颁发执行许可证的北京和杭州的第三方医学检验实验室，总测试产能为每年150万次。广州实验室测试设施将于2021年第一季全面投入运作，预计实现每年新增50万次测试产能。”癌症筛查和IVD行业中，第三方实验室的成本都是固定成本，因此在检测量上升时，单位成本会显著下降。随着诺辉商业化进程加快，出货与检测放量，先行者的成本规模优势会在2021年逐步放大。
2021年，诺辉健康将启动“宫证清”的大临床实验。
根据招股文件，诺辉健康计划将IPO所募资金的40%用于为“常卫清”的商业化及进一步开发，30%用于公司正在进行和计划进行的研发，15%用于潜在收购或外部引进癌症筛查领域的候选产品，5%用于提高结直肠癌筛查意识及提升市场渗透率，10%用于一般公司用途。
中国距离癌症早筛普及还有很长的路要走
结直肠癌，如今在国人最常见的癌症发病谱中位列前五，在一二线城市更是成为第2大国民杀手。
尽管中国结直肠癌筛查市场规模持续增长，按弗若斯特沙利文的数据，预期会在2030年增至198亿；但是，中国结直肠癌筛查市场普及率依旧很低，2019年普及率仅为16.4%，而美国已经达到60.1%。
在肠镜为主流筛查手段的当下，筛查的普及确实在患者端遇到了挑战。因此，创新型早筛产品的推广，其意义是多方面的。
中国癌症基金会理事长、中国医科院肿瘤医院原院长赵平在去年11月的发布会现场介绍，尽管数据证明“常卫清”有很高的灵敏度，完全非侵入，但此类产品的应用场景是筛查，而不是结直肠癌确诊，阳性被测者需要到医院进行进一步检查，病理检查结果仍为确诊“金标准”。
他认为，常卫清这类产品的存在，是给担心生病但还不愿意去医院承受痛苦的人做一个“缓冲”。由于国人普遍对肠镜取病理活检依从性较低，大约只有30%至50%不等的自然人群愿意进行肠镜检查，而早筛依然是抗癌最为有效的手段，早一点诊断结肠癌，就早一点显示出良好的效果，例如II期或III期直肠癌新辅助放化疗能够提高直肠癌疗效和保肛率。
赵平团队曾在重庆做过队列研究，在“常卫清”结果为阳性的患者中，有近60%愿意接受进一步肠镜检查，依从性有所提高。
“作为普及层面，产品必须符合3个条件，第一个条件是这个技术得是成熟的，（常卫清）国家已经批准了；第二个层面是成熟的技术老百姓能接受，像这样（无创）的方式，老百姓也能接受；但是作为公共卫生的项目，还得有第三个层面，价格，国家得付得起那么多钱。”赵平说。
赵平指出，结直肠癌早诊早治有利于明显降低该疾病的死亡率，但如果普及不足，人群死亡率下降趋势还是难以出现。此类产品要想进入公共卫生项目，且进行大面积普及，依旧需要很长的路要走。
朱叶青在接受媒体采访时表示，目前中国癌症早筛的产品和技术尚未纳入医保，癌症早筛的市场与用户教育还需要做大量的工作。他认为，与疾病发生后的治疗相比，预防不仅效果好，可以挽救更多生命，成本投入更是远远低于治疗。
诺辉健康联合创始人兼CEO朱叶青
朱叶青强调，诺辉健康现在做的，就是希望通过科技手段降低癌症的发病率和死亡率，从而改善国人的生命轨迹。“癌症发病率和死亡率只是一个数字，但对于其中的每个个体就是100%。诺辉健康不一定能改变世界，但我们努力通过生物高科技改变个人的生命轨迹。”
（本文首发钛媒体App，作者｜林志佳）
参考资料：
财新网：《药监局首次放行癌症早筛注册证 普及还有多远？》
动脉网：《诺辉健康通过港交所聆讯，常卫清领衔，癌症早筛合规化加速》
中国金融新闻网：《穿越癌症早筛的“无人区” 访诺辉健康联合创始人兼CEO朱叶青》