低血糖导致难治性癫痫？原因远没有想象中简单！

*仅供医学专业人士阅读参考

未见明显占位效应的垂体瘤是癫痫的病因吗？

癫痫是神经科的常见疾病，但癫痫发作也可能与内分泌疾病有关。在以下Kumawat BL等发表在BMJ子刊中的一则案例中[1]，青年女性的难治性癫痫原因远没有想象中简单！
垂体瘤是造成反复癫痫发作的元凶？
故事的主人翁是一位既往体健、月经和孕产史无殊的29岁女性，2年来因反复全身强直阵挛性发作（大发作）多次就诊，足量服用2种抗癫痫药物，但效果不佳。
患者的神经系统检查正常，发作间期脑电图检查示癫痫样放电，脑部CT扫描未见异常。进一步查脑部MRI，结果显示脑垂体有一大小为6×6×4 mm的微腺瘤，注射造影剂后可见增强，无任何其他脑损伤的证据。
脑部MRI：脑垂体微腺瘤[1]
除了泌乳素显著升高至4423 U/mL（127–637 U/mL）外，患者的垂体激素（LH、TSH、FSH、ACTH）、雌激素水平均未见异常。
尽管患者存在功能性垂体瘤，后者可能引起癫痫发作，但本例患者的垂体瘤为微腺瘤（良性泌乳素瘤可能性大），影像学检查未见明显占位效应或转移征象，考虑很可能与癫痫发作无关。那么，造成患者反复癫痫发作的元凶究竟是谁呢？
低血糖是反复癫痫发作的始作俑者？
在患者反复癫痫发作期间，医生发现患者出现低血糖，并且随着静脉输注葡萄糖，其癫痫发作有所好转。
患者开始进入针对反复低血糖的查因过程，后者提示空腹胰岛素、C肽水平分别升高至36.11 uU/ml（2.6–24 uU/ml）、8.6 ng/mL（1.1–5 ng/mL），符合高胰岛素性低血糖。
腹部CT检查显示胰头有一大小约17×10 mm的类圆形软组织肿物，动脉期均质强化（血管丰富）、静脉期和延迟期造影剂迅速消退。
腹部CT检查动脉期：高密度的胰头肿物[1]
此外，从CT扫描中，医生还意外发现患者有双侧肾结石、右侧输尿管结石伴肾输尿管积水。
腹部CT检查：双侧肾结石[1]
结合患者的反复低血糖和上述影像学征象，医生考虑患者患有胰腺（胰头）神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm）。大约3%的原发性胰腺肿瘤是胰腺神经内分泌肿瘤（可分为功能性和无功能性肿瘤），75%-85%为无功能性胰腺神经内分泌肿瘤[2]。
功能性胰腺神经内分泌肿瘤主要包括胰岛素瘤和胃泌素瘤，其他类型包括胰高糖素瘤、生长激素瘤等。胰腺是胰岛素瘤最主要的发病部位，来源于胰腺β细胞。
胰岛素瘤多见于青壮年，Whipple三联征是最主要的临床症状，即低血糖症状（空腹、餐前或运动后出现心悸、头晕、头痛、手抖、出汗、饥饿感增强、精神行为改变）、发作时血糖＜2.8 mmol/L、服用葡糖糖后低血糖症状缓解。
胰岛素瘤引起的低血糖亦可表现为一过性或反复癫痫发作。长期低血糖发作可造成中枢神经系统永久性损伤。
因此，鉴于患者的低血糖发生于反复癫痫发作期间，且补充葡萄糖后癫痫发作好转。因此，胰岛素瘤所致低血糖很可能正是患者反复癫痫发作的始作俑者。由此可以进一步肯定的是，患者的反复癫痫发作与脑垂体微腺瘤关系并不密切。
除了低血糖，还有哪些疑云密布的蛛丝马迹？
至此，“胰岛素瘤-低血糖-癫痫发作”这条证据链几乎是铁铮铮的事实。然而，经CT检查意外发现的多发尿路结石却依然是疑云密布的另一谜团。垂体瘤、胰岛素瘤与多发尿路结石是否存在可能的联系呢？
经进一步检查，患者的血钙、甲状旁腺激素（PTH）升高、血磷降低，提示甲状旁腺功能亢进症。
颈部超声进一步显示甲状腺右叶下方的右甲状旁腺内有一边界清楚的低回声病变，大小26×12 mm，外周血管丰富，提示甲状旁腺腺瘤。手部X线检查显示中节指骨桡侧骨膜下骨吸收，进一步提示甲状旁腺功能亢进引发的骨质改变。
手部X线检查：中节指骨桡侧骨膜下骨吸收[1]

案情可以盖棺定论了吗？
由此可见，本例患者以垂体泌乳素瘤、胰岛素瘤、甲状旁腺腺瘤为主要表现，符合多发性内分泌肿瘤病1型（MEN-1）。
多发性内分泌肿瘤病是指同一患者体内同时或先后存在≥2种内分泌腺瘤或增生而产生的一种临床综合征，主要分为MEN-1、MEN-2和混合型。
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MEN-1又称为Wermer综合征，该综合征是由11号染色体长臂（11q13）上的抑癌基因MEN-1失活突变引起的。从发生第1种肿瘤到发生第2种肿瘤之间，常间隔6~24年[1]。
MEN-1主要组成包括甲状旁腺腺瘤或甲状旁腺增生（甲状旁腺功能亢进症）、胃肠胰肿瘤（胰岛素瘤）和垂体瘤，这些肿瘤可能是恶性肿瘤。MEN-1通常是以常染色体显性遗传方式出现（一级亲属的患病风险为50%），但8%-14%的案例为散发病例[1]。
仅12%的MEN-1病例可出现3种相关肿瘤或病变，甲状旁腺功能亢进症是MEN-1最常见（94.5%）的临床表现。MEN-1患者的胰腺肿瘤中，10%-30%为分泌胰岛素的胰岛β细胞瘤。MEN-1很少以胰岛素瘤为首发表现，以低血糖并发难治性癫痫的情况更为少见[1,3]。
MEN-1的诊断应符合以下3种标准中任意一种[4]：
MEN1的治疗原则是分别针对每种肿瘤或病变，具体治疗方案通常与相应肿瘤的非MEN1患者相似。然而，由于MEN1涉及的肿瘤可能体积更大、更具侵袭性、对治疗有抵抗性，且恶性肿瘤可能同时出现多发转移，MEN1的治疗效果常不理想，患者的预期寿命缩短。
对于本例患者，患者接受胰腺肿瘤切除术（术后活检证实为胰岛素瘤）和服用溴隐亭治疗，并逐渐停用抗癫痫药。术后随访6个月，患者未再出现癫痫发作。
参考资料：
[1]Kumawat BL,Sharma C,Shah MJ,Panchal M.Multiple endocrine neoplasia type 1 presenting with refractory seizures.BMJ Case Rep.2017;2017:bcr2016218982.Published 2017 Nov 1.doi:10.1136/bcr-2016-218982
[2]楼文晖,吴文铭.胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南(2014版)[J].中华消化外科杂志,2014(12):919-922.
[3]Marx S,Spiegel AM,Skarulis MC,Doppman JL,Collins FS,Liotta LA.Multiple endocrine neoplasia type 1:clinical and genetic topics.Ann Intern Med.1998;129(6):484-494.doi:10.7326/0003-4819-129-6-199809150-00011
[4]Thakker RV,Newey PJ,Walls GV,et al.Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1(MEN1).J Clin Endocrinol Metab.2012;97(9):2990-3011.doi:10.1210/jc.2012-1230
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨CHENG KT
本文审核丨徐乃佳
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