解读欧美指南，开启慢阻肺治疗新视角
慢阻肺治疗方案中，长效抗胆碱能药物（LAMA）、长效β2受体激动剂（LABA）以及吸入糖皮质激素（ICS）均是较为常用的治疗药物。在单支扩剂无法有效控制慢阻肺病情时，可转换为LAMA/LABA联合治疗。但是，慢阻肺患者个体特征与病史差异较大，治疗方案也应根据病情进行个体化和多样化选择。
对于症状较重的患者，是否可以起始选择LAMA/LABA联合治疗？对于接受含有ICS的二联（ICS/LABA）或三联（LAMA/LABA/ICS）治疗的慢阻肺患者，是否撤除ICS，仅使用双支扩治疗？2020年2月，《慢阻肺用药管理：美国胸科学会临床实践指南》（下简称美国慢阻肺用药管理指南）和《关于慢阻肺ICS撤除：欧洲呼吸学会指南》（下简称欧洲关于慢阻肺ICS撤除指南）对这两问题进行了较为详细的论证和推荐。现通过解析这两大指南中的相关内容，对问题进行解答，为临床医生提供参考。
LAMA/LABA或可成为部分慢阻肺患者的初始治疗选择
为更好地回答初始给予LAMA/LABA是否优于单药治疗，美国胸科学会临床实践指南专家组通过检索数据库，开展了更大规模的汇总分析。24项RCT研究共45441名患者纳入分析。结果显示：
①呼吸困难评分：随机接受双重LABA/LAMA治疗的患者与接受单一治疗的患者相比，虽然没有达到最小临床重要性差值（MCID）阈值，但得分更高，呼吸困难发生的更少（SMD=0.10；95%CI，0.07-0.13；P＜0.001）。
②急性加重：LABA/LAMA双联治疗与单药治疗相比，患者急性加重风险显著降低（RR=0.80；95%CI，0.69-0.92；P=0.002）。每1000名患者减少88人。
③健康相关的QOL：与单药治疗相比，LABA/LAMA双药联合治疗尽管没有达到MCID阈值，但评分降低，提示QOL改善（SMD=-0.13；95%CI，-0.16~-0.10；P＜0.001）
④住院风险：LABA/LAMA联合治疗与单药治疗相比，住院风险降低（RR=0.89；95%CI，0.82-0.97；P=0.01）。每1000名减少住院19次。
⑤不良反应：LABA/LAMA治疗与单药治疗相比，治疗相关的不良事件风险无显著差异(RR，0.99；95%CI，0.97-1.01；P=0.34)。每1000名患者减少4人。
以上数据提示，与接受单药治疗相比，接受双支扩治疗的患者其急性加重和住院次数均显著减少，且呼吸困难和QOL有显著统计学意义的改善，没有不良反应明显增加。因此，美国慢阻肺用药管理指南推荐，对呼吸困难或无法耐受运动的慢阻肺患者，给予LAMA/LABA联合治疗优于LABA或LAMA单药治疗（强推荐，中等证据强度）。建议在处方双支扩吸入器时，选择联合吸收的单一吸入器，而非独立的吸入器，将减少患者的用药负担。
LAMA/LABA/ICS治疗慢阻肺，根据患者情况可撤除ICS
不是所有慢阻肺患者都能从ICS治疗中获益
ICS联合支气管扩张剂可降低某些慢阻肺患者的急性加重频率。然而，最近证据表明，并非所有使用ICS的患者都能从ICS治疗中获益。而且，ICS不恰当使用可能与不良反应风险增加有关，尤其是有其他基础疾病和体质虚弱的老年人群。这些不良反应包括肺炎、分枝杆菌疾病风险增加，糖尿病、骨质疏松症和骨折、吞咽障碍和口咽念珠菌病等发病率增加和控制不良等。频繁加重、高浓度痰或高血嗜酸性粒细胞浓度的患者对ICS有更好的反应，而低血嗜酸性粒细胞浓度的患者对ICS没有反应，且伴随更高的并发症风险。因此，研究者有必要对ICS撤除后的临床后果和益处进行探索。目前，ICS撤除被认为是慢阻肺全球倡议（GOLD）中的一种潜在治疗选择。
ICS/LABA/LAMA治疗的慢阻肺患者
若过去一年中没有急性加重，建议撤除ICS
——2020年美国慢阻肺用药管理指南
专家组通过检索数据库，最终将两项RCT研究（WISDOM和SUNSET研究）、共3538名患者纳入分析。结果显示：与三联疗法相比，ICS撤除后给予LABA/LAMA联合治疗，患者发生肺炎的风险无显著差异（RR，0.92；95%CI，0.67-1.25；P=0.58），每1000名患者将减少4例肺炎发生；发生再入院的风险无显著差异（RR，0.99；95%CI，0.86-1.15；P=0.93），每1000名患者减少2次入院；发生急性加重的风险无显著差异（RR，1.07；95%CI，0.97-1.17；P=0.17），每1000名患者增加15例急性加重事件；死亡风险无显著差异（RR，1.09；95%CI，0.73-1.65），每1000名患者多2例死亡；患者QOL（SGRQ评分增加）显著降低（MD=1.22；95%CI，1.15-1.29）。其中，WISDOM研究中ICS为逐渐撤除，SUNSET研究中ICS为直接撤除。
以上证据提示，ICS撤除继而使用LABA/LAMA联合治疗，并未显著增加患者的肺炎风险、全因死亡率或急性加重风险，生活质量也未受到明显影响，且患者治疗花费更低。因此，2020年美国慢阻肺用药管理指南建议，对于正在接受ICS/LABA/LAMA的慢阻肺患者，如果在过去一年中没有急性加重，建议撤除ICS（有条件的推荐，中等证据强度）。
没有频繁急性加重且血嗜酸性粒细胞计数
＜300个/μl的慢阻肺患者，考虑ICS撤除
——2020年欧洲关于慢阻肺ICS撤除指南
2020年欧洲关于慢阻肺ICS撤除指南专家组经过检索，最终纳入COSMIC、WISDOM、INSTEAD和SUNSET四项研究，共4492例患者进行分析，患者年龄＞40岁，有慢阻肺发病史、吸烟史（10包/年）、支气管扩张剂后FEV1/FVC＜0.70，包括病情稳定且无急性加重的中度至极重度的慢阻肺患者。有其他呼吸障碍疾病，如哮喘或长期接受氧疗的患者被排除。纳入分析的患者大部分没有频繁急性加重，但COSMIC研究中的患者在过去一年中至少有两次急性加重。
COSMIC和INSTEAD研究均先采用3个月的ICS/LABA治疗，继而直接撤除ICS后继续LABA治疗，随访1年；WISDOM研究和SUNSET研究患者则接受的是ICS/LABA/LAMA三联治疗，撤除ICS后继续给予LABA/LAMA治疗。
荟萃分析结果显示：①ICS撤除与急性加重次数增加无关。随访时间超过6个月或12个月，ICS撤除与继续治疗组的中度或重度急性加重频率之比为1.05（每名患者每年，95%CI，0.97~1.13，P=0.23）。从随访至首次发生中度或重度急性加重的时间组间无显著差异(HR=1.04，95%CI，0.94~1.16，P=0.42）。至少经历一次中度或重度急性加重的患者数量也没有显著差异（OR=0.84，95%CI，0.63~1.14，P=0.26）。②ICS撤除组和继续治疗组的生活质量无显著差异；③ICS撤除组和继续治疗组的不良反应风险无显著差异（OR=0.94，95%CI，0.82~1.08，P=0.41）。④三项研究提供了适用于荟萃分析的肺炎数据，组间无显著差异（OR=0.89，95%CI，0.64~1.22，P=0.46），但ICS撤除组发生肺炎的患者绝对数量更少。⑤在有的研究中观察到ICS撤除组FEV1存在一定程度降低。FEV1是一项重要指标，但对决策制定影响不大。⑥COSMIC研究中，ICS撤除组的无抢救用药天数比例显著低于ICS继续使用组（47% vs 53%，P=0.014）。⑦其他终点：两组间在呼吸困难和全因死亡等方面均无显著差异。
WISDOM和SUNSET研究探讨了血嗜酸性粒细胞计数＜300个/μl或≥300个/μl的患者给予ICS撤除或继续使用时发生中度或重度急性加重频率的差异。结果显示，对于血嗜酸性粒细胞计数＜300个/μl的患者，ICS撤除并不增加急性加重频率（RR=1.03，95%CI，0.90~1.18,P=0.71）；对于血嗜酸性粒细胞计数≥300个/μl的患者，ICS撤除将导致急性加重风险显著增加（RR=1.63，95%CI，1.24~2.14，P=0.0005）（图1）。
图1 血嗜酸性粒细胞计数＜300个/μl的患者，ICS撤除并不增加急性加重频率。
基于以上证据，指南指出，对于没有频繁加重史的慢阻肺患者应撤除ICS；在血嗜酸细胞计数⩾300个/μl的慢阻肺患者中不应撤除ICS；撤除ICS后需要给予一种或两种长效支气管舒张剂治疗（图2）。
图2 慢阻肺患者是否撤除ICS根据急性加重频率及血嗜酸性粒细胞浓度进行决策
探索之路在延续，双支扩更多“用武之地”将愈加明确
对于自诉呼吸困难或无法耐受运动的慢阻肺患者，现有临床试验证明双支气管扩张剂治疗优于单支气管扩张剂治疗。然而，当前临床试验排除了某些特殊群体，包括年龄≥80岁、合并有多种慢性疾病，或同时患有哮喘的患者。未来可以在这些患者中展开更多优化治疗方案的探索。
关于证实ICS撤除的必要性，需要进一步开展精心设计的大样本临床研究。这些研究应根据嗜酸性粒细胞水平和加重风险对患者进行分层。目前还不清楚不同的血嗜酸性粒细胞阈值是否会影响结果，建议进一步深入探索。此外，还应进一步确定测量血嗜酸性粒细胞计数变化作为动态参数的意义，以及其与治疗反应的关系，以进一步细分能从ICS撤除，仅接受双支扩治疗中获益的患者群。
LABA和LAMA因支气管舒张作用持续、用药依从性好而成为慢阻肺治疗的核心用药之一。如何更好地发挥双支扩在慢阻肺治疗中的价值，一直备受临床医生广泛关注和探讨。2020 GOLD指南推荐，在单支扩剂无法有效控制慢阻肺病情时，可转换为LAMA/LABA联合治疗。基于2020年两部欧美指南，我们得知，对于呼吸困难或无法耐受运动的慢阻肺患者，LAMA/LABA也可作为初治治疗方案。对于接受含ICS的二联或三联治疗，没有频繁加重，且血嗜酸性粒细胞计数＜300个/μl的患者，可以撤除ICS，仅使用双支扩治疗。这进一步扩大了双支扩在临床中的治疗范围，可以更好的发挥其临床价值。
参考文献：
1. Linda Nici, et al. Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease-An Offificial American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. 2020.
2. James D.et al. Withdrawal of Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A European Respiratory Society Guideline.2020.
3. 2020 GOLD guidlines.
MCC号:OTH20083974 有效期:2021-08-31，资料过期，视同作废。
本文转载自“中国医学论坛报”
编辑 王文熙 | 责编 梁文华、杨子峰