Rh阴性孕妇应用抗D免疫球蛋白的相关问题

本文引用格式：孙笑，孙瑜，韩萌萌. Rh阴性孕妇应用抗D免疫球蛋白的相关问题[J]. 中华围产医学杂志, 2021,24(2):152-154.DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20200818-00823

孙笑1　孙瑜1　韩萌萌2

1北京大学第一医院妇产科　100034；2北京市海淀区妇幼保健院产科　100080

通信作者：孙瑜，Email：[e-mail]，

全世界范围内，在抗D免疫球蛋白面世之前，Rh阴性女性第2次分娩的婴儿发生RhD同种免疫的比例为16%，RhD相关胎儿和新生儿溶血性疾病是胎儿和新生儿发病和死亡的重要原因，其监测手段主要是胎儿超声监测大脑中动脉峰值血流速度，而治疗手段主要是胎儿宫内输血。随着常规产后应用RhD免疫球蛋白，发生同种免疫的比例降至2%。晚孕期对未致敏Rh阴性孕妇常规预防性使用抗D免疫球蛋白的措施将致敏率从1.7%降至0.28%，从而将新生儿溶血性疾病的死亡率从46/10万降至1.6/10万。随着近年来我国生育政策的调整，Rh阴性女性再次妊娠与分娩所伴发的问题逐渐受到重视。欧美地区由于Rh阴性人群比例高，未致敏Rh阴性孕妇已于20世纪末广泛应用抗D免疫球蛋白，而我国至今尚无此方面的临床规范或指南。现结合国内外相关文献，对抗D免疫球蛋白的作用机制、剂量效应与安全性、产前抗体筛查的时机与合理性、产前常规应用抗D免疫球蛋白的合理时机与剂量、产前需要额外给予抗D免疫球蛋白的情况以及产后预防等关键问题进行总结，以供临床参考。

一、抗D免疫球蛋白的作用机制、剂量效应与安全性

抗D免疫球蛋白是一种从人血浆中获得的血液制品，含有针对红细胞上的Rh抗原的高浓度抗体，可有效预防RhD同种免疫。但抗D免疫球蛋白预防同种免疫的详细机制尚不明确，可能是在免疫反应发生前出现巨噬细胞介导的抗D覆盖的D阳性红细胞被巨噬细胞快速清除，和/或抗原特异性B细胞下调。抗D免疫球蛋白可通过胎盘，结合胎儿红细胞，但不会造成新生儿溶血、贫血或黄疸。目前国际上公认300 mg抗D免疫球蛋白可以预防30 ml的RhD阳性胎儿全血或者15 ml的胎儿红细胞所引起的同种免疫反应。注射抗D免疫球蛋白后，抗体筛查可为阳性，但通常滴度低、活性弱，晚孕期抗D免疫球蛋白的平均半衰期为23 d，高敏感性测定方法可在常规产前注射抗D免疫球蛋白后长达95 d时检出残余抗D抗体。

早期在爱尔兰应用抗D免疫球蛋白时，出现了相关丙型病毒性肝炎的流行。1985年后，所有用于抗D免疫球蛋白制备的血浆产品都经过了病毒感染的检验，并采用一些分馏和纯化步骤以去除和失活病毒，故未再检索到污染和意外暴露事件的相关报道。注射抗D免疫球蛋白的全身性过敏反应包括荨麻疹、瘙痒、斑丘疹等，虽然非常罕见，但仍建议准备肾上腺素制剂以保证安全性。

二、孕期抗D免疫球蛋白的应用相关问题

1.产前抗体筛查的时机与合理性：虽然有研究从卫生经济学角度质疑孕28周注射抗D免疫球蛋白之前常规筛查抗D抗体，但加拿大指南、英国指南和美国实践公告均建议在首次产前检查和孕28周时检测血型，同时应用间接抗球蛋白试验筛查红细胞的同种抗体，其原理是0.18%或者更少的孕妇在首次产前筛查抗体阴性之后被致敏。

2.产前常规应用抗D免疫球蛋白的合理时机与剂量：美国实践公告建议，孕28周Rh阴性未致敏的孕妇应给予抗D免疫球蛋白，但并未对剂量进行明确说明。加拿大指南建议，孕28周对所有未致敏的Rh阴性孕妇常规给予300 mg抗D免疫球蛋白，或者分别在孕28周和34周给予100~120 mg的抗D免疫球蛋白。

3.产前需要额外给予抗D免疫球蛋白的情况、操作及剂量：孕12周时总的胎儿胎盘血容量为3 ml，即为1.5 ml胎儿红细胞，120 mg的抗D免疫球蛋白即能产生保护作用。

加拿大指南建议，早孕期出现流产、先兆流产和异位妊娠的未致敏的Rh阴性孕妇需要接受最小剂量为120 mg的抗D免疫球蛋白治疗，孕12周以后出现这些问题时，建议给予300 mg。葡萄胎未致敏的Rh阴性孕妇需要接受抗D免疫球蛋白治疗，因为有部分性葡萄胎的可能；如果明确诊断为完全性葡萄胎，则无需给予抗D免疫球蛋白。Rh阴性未致敏孕妇孕期所有的侵入性操作后均需考虑给予抗D免疫球蛋白。孕12周以前的绒毛穿刺后给予120 mg抗D免疫球蛋白即可，孕12周以后的绒毛穿刺、羊膜腔穿刺和脐血穿刺后给予300 mg抗D免疫球蛋白。美国实践公告建议，中晚孕期胎儿宫内死亡的Rh阴性未致敏孕妇应该给予抗D免疫球蛋白。

加拿大指南建议，出现可能与胎盘创伤和影响母胎界面的事件时（如胎盘早剥、腹部钝性创伤或前置胎盘伴出血）应该考虑行胎母输血量的检测。出现这些事件特别是钝性腹部创伤时胎母输血量超过30 ml的风险较高。如果胎母输血量超过已经给予的抗D免疫球蛋白剂量所能提供保护的胎儿红细胞的量，每额外增加0.5 ml的胎儿红细胞，就应该给予10 mg的抗D免疫球蛋白。

4.是否需要在孕40周重复给予抗D免疫球蛋白：静脉或肌内注射抗D免疫球蛋白12周以后，平均残存的循环抗D免疫球蛋白为0.6~1.0 ng/ml，甚至没有残存。残存的抗D免疫球蛋白量对于超过1 ml的胎母输血量并不能产生足够的保护作用。也有研究发现，分娩距离产前注射抗D免疫球蛋白间隔超过13周 5的9例孕妇中，有3例产前预防性免疫失败。但由于证据有限，加拿大指南和美国的实践公告均不建议孕28周之后给予抗D免疫球蛋白的孕妇，孕40周重复给予抗D免疫球蛋白。

三、产后预防

有研究利用酸洗脱试验检测20 234例产妇的胎母输血量，结果显示99.67%的孕妇胎母输血量低于25~30 ml，这意味着3/1 000的 Rh阴性女性（分娩Rh阳性婴儿）保护性给予300 mg抗D免疫球蛋白的量是不足的，1/1 000可能发生同种免疫反应。故加拿大指南认为，Rh阴性孕妇是否应该产后常规行胎母输血量检测的成本效益证据不足。

加拿大指南建议，产后72 h内未致敏的Rh阴性女性（分娩1个Rh阳性婴儿）应肌内注射或静脉滴注抗D免疫球蛋白300 mg。如果胎母输血量超过胎儿红细胞15 ml（30 ml胎儿血）需要额外给予抗D免疫球蛋白，或者分娩后72 h内胎母输血量超过胎儿红细胞6 ml（12 ml胎儿血）需要额外给予抗D免疫球蛋白120 mg，如果分娩72 h之内或发生其他潜在致敏事件而没有给予抗D免疫球蛋白，一旦发现应立即给予，在28 d之内均可。

四、抗D免疫球蛋白在我国的应用建议

抗D免疫球蛋白已经在国外广泛应用多年，产前以及产后常规应用可以极大程度降低未致敏Rh阴性孕妇再次妊娠发生RhD同种免疫的风险。目前我国绝大多数地区的医院并未引进抗D免疫球蛋白，但国外的经验提示抗D免疫球蛋白安全，不良反应轻且发生率很低。300 mg抗D免疫球蛋白可以预防30 ml的RhD阳性胎儿全血（15 ml的胎儿红细胞）所引起的同种免疫反应。早孕期抗体筛查阴性之后也有被致敏的可能，因此为保证胎儿安全，建议孕28周Rh阴性未致敏孕妇应利用间接抗球蛋白试验筛查红细胞同种抗体，未致敏Rh阴性孕妇给予300 mg抗D免疫球蛋白，或者分别在孕28周和34周给予100~120 mg抗D免疫球蛋白。早孕期出现流产、先兆流产和异位妊娠的未致敏Rh阴性孕妇需要给予最小剂量为120 mg的抗D免疫球蛋白，孕12周以后出现这些问题建议给予300 mg。Rh阴性未致敏孕妇孕期所有的侵入性操作后均需考虑给予抗D免疫球蛋白。出现可能与胎盘创伤和影响母胎界面的事件时应该考虑行胎母输血量检测，必要时补充额外的抗D免疫球蛋白。并不支持孕28周以后已经常规给予300 mg抗D免疫球蛋白的孕妇在孕40周重复给予抗D免疫球蛋白。由于99%以上的孕妇分娩时的胎母输血量小于30 ml，故并不支持对所有Rh阴性孕妇产后常规检测胎母输血量。对产后72 h内未致敏的Rh阴性女性（分娩1个Rh阳性的婴儿）推荐肌内注射或静脉滴注抗D免疫球蛋白300 mg。如果分娩72 h之内或发生其他潜在致敏事件而没有给予抗D免疫球蛋白者，一旦发现应立即给予，且在长达28 d之内均可。

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供稿编辑：刘菲

微信编辑：张芙蓉　张馨月