科普 | 医学的发展离不开对微生物组的深刻理解
在世纪之交，当第一个人类基因组测序完成时，许多生物学家认为他们已经掌握了解开许多疾病谜团的钥匙。此后，开展了越来越多卓有成效的研究，目的是了解成千上万的人类基因是如何控制激素、酶和身体其他分子从而调节身体健康的。但是，人类基因组并不是唯一值得关注的问题，因为人类肠道里存在着数量巨大的微生物，这些微生物的基因组集合可能是人类基因组的150倍。如果这些细菌只是在肠道消化蔬菜时游动，那么它们只是发挥了微小的功能，但是微生物的功能远远不止这些。
肠道微生物组是人体内的共生体。这种共生关系的紊乱可能会引起有害的结果。炎症性肠病、自闭症、多发性硬化症、肥胖、糖尿病和慢性疲劳综合症似乎都与微生物组的紊乱密切相关。就在本月，有报道称，人类肠道微生物会影响病人对免疫疗法这一新型癌症疗法的反应。在反应良好的病人中，某些种类的细菌丰度较高，但是抗生素处理灭活这些细菌会导致免疫疗法功效降低。
这一发现证实了一个重要观点。实际上，抗生素通过删除基因对细菌基因组进行编辑作用，在某种程度上可以协同免疫疗法。为了改善人类的健康，研究人员正在努力开发编辑人类基因组的方法，但是这很难做到。然而，相对而言，通过添加或减去特定物种来编辑微生物基因组，进而编辑人类基因容易得多，并且这也可能改善人类健康。
肠道属性
人们对微生物组医学的兴趣体现在越来越多的人意识到粪便移植的作用，粪便作为天然的细菌载体，可以从健康的人移植到病人。早在1700年前，当时中国大夫开始使用“黄龙汤”来治疗严重腹泻的病人。类似的，在世界的某些地方，人们用温暖的骆驼粪便来治疗痢疾。
目前，这种粪便微生物移植（FMTs）主要用于治疗艰难梭菌过度生长所引起的严重腹泻，通常这类病人过度地使用了抗生素治疗。FMTs改变了受体的微生物组的组成，进而对艰难梭菌产生排斥。
不过，这种方式移植的是整个微生物组，有些粗糙。位于明尼苏达州罗斯维尔的Rebiotix公司正在开发一种更精细的方法：一种健康肠道细菌的标准化悬浮液。正如人们所预期的那样，这是临床上预防复发性艰难梭菌感染的最先进的治疗方法。同时，该公司也在寻找治疗小儿溃疡性结肠炎（一种炎症性肠病）、多重耐药性菌株尿路感染、万古霉素耐药肠球菌感染以及肝性脑病的治疗方法。肝性脑病是晚期肝硬化最常见的并发症之一，部分原因是由肠道细菌所产生的氨引起的。
其他公司将关注点放在了筛选和只提供他们认为有益的微生物上。这种方法有时被认为是“细菌药物”。例如，马萨诸塞州剑桥的Seres治疗中心的研究人员认为，特定微生物的适当组合可以促进整个细菌生态系统的变化，特殊的如，将致病菌转变成有益菌。为了达到这一目的，该公司正在开发一种特殊用途的专用混合物。但是，其中一项用于治疗艰难梭菌的反复感染的临床试验失败了，目前正在重新修改设计。另一种是用于溃疡性结肠炎。第三种拟用于首次感染艰难梭菌的患者。
反其道而行之，将这种“好的”细菌（以及它们的基因）添加到混合液中的方法就是去掉“坏的”细菌，位于洛杉矶附近的玛丽娜德尔雷公司C3J治疗中心所采用的这是这种策略。该中心正在开发一种专门针对变异链球菌的抗菌肽（一种小型蛋白分子），变异链球菌存在于口腔中，被认为是产生龋齿的一种主要细菌。目前正在测试这个药物的有效性，该药物是一种非特异性的抗菌肽，它与另一种只能够与变异链球菌相结合的肽结合在一起。移除变异链球菌会在口腔中留下一个空缺的生态位。尽管这个生态位很快被其他种类的链球菌所占据，但这些链球菌与蛀牙缺失相关。
另一种减少微生物组组成的方法是使用病毒，即利用噬菌体攻击特定种类的细菌。位于旧金山的EpiBiome和巴黎的EligoBiosciences都希望能将噬菌体选择性地用于特定的细菌，从而创造出一种精炼的抗生素。EpiBiome正试图分离能最有效杀死有害细菌的噬菌体。而Eligo正试图将一种基因编辑技术加载在噬菌体上，这将会切开细菌的DNA，从而杀死微生物。
位于旧金山的BlueTurtle Bio和马萨诸塞州剑桥市的Synlogic也将编辑细菌基因组提上议程。这两家公司都希望通过改造肠道细菌来提供所需物质，例如在苯丙酮尿症等基因疾病中缺失的酶（在这种疾病中，酶的缺失使得一种叫做苯丙氨酸的化学物质达到毒性水平）。
合作！
最近的一项与微生物组有关的医学方法是，试图鉴定真正对人类健康产生影响的微生物产生的物质，不管是好是坏。这也是制药公司的焦点所在。他们希望这样的研究成果能够转化为他们擅长制造的产品。例如，一年前，一家领先的免疫治疗公司百时美施美宝宣布与巴黎的Enterome公司合作，共同目标是开发基于肠道微生物组的药物和诊断技术。与此同时，旧金山SecondGenome公司已经开始研究微生态失调和自闭症之间的相关性，希望能够寻找可能的某种药物干预。
伊莎贝尔是法国风险投资公司Seventure的老板，该公司有许多基于微生物组的投资。这一领域的第一笔风投主要与肠胃病学有关，因为这是微生物生存最相关的部位。但是，伊莎贝尔表示，关于微生态失调的科研论文越来越多地转向癌症。她希望生物技术公司能跟上这一进度。事实上，她投资的两家公司（Enterome和韦丹塔生物科学公司）已经开始专注于肿瘤学的研究。
肠道微生物可以影响癌症的发展，这一观点听起来觉得很不可思议。但是鉴于微生物基因的多重性，有些必然会产生这种副作用。从“黄龙汤”到免疫疗法，还有很长的科研道路要走，但这样的科学研究很有价值。
本文由微生太群友吴宪文编译，由莫秋芬和江舜尧编辑。