Nat Commun：应用群体规模的转录组数据筛选帕金森病基因

本文编译自Nature Communications

美国芝加哥大学遗传医学部和人类遗传学系的Yang I. Li等于2019年3月1日在《Nat Commun》上发表题目《Prioritizing Parkinson’s disease genes using population-scale transcriptomic data》的文章，该研究利用大规模的转录组数据，筛选可能影响帕金森病的易感基因。

研究摘要

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了超过41个与帕金森病（PD）相关的易感基因位点，但鉴定的假定致病基因及其潜在的机制仍不明确。在本研究中，研究人员利用大规模的转录组数据，使用转录组范围的关联研究（TWAS）方法，筛选可能影响PD的易感基因。使用这种方法，他们确定了66个与背外侧前额叶皮层（DLFPC）和外周单核细胞的预测表达或剪接水平的关联基因与PD风险相关。他们不但发现了许多与PD相关的新基因，而且也发现了这些关联的新机制，如MAPT，他们发现外显子3剪接的变异解释了常见的遗传相关性。在他们的分析中鉴定的基因属于包括溶酶体和先天免疫功能相同或相关的通路。总的来说，本研究为进一步的机制研究奠定了坚实的基础，同时，这些研究也将阐明PD的分子驱动因素。

研究亮点

本研究应用转录组关联研究（TWAS）的方法，TWAS是一种整合了SNP-表达相关性、全基因组关联研究（GWAS）汇总统计和LD参考panels来评估cis-遗传成分表达和GWAS关联的强有力方法。TWAS可以利用大规模RNA-seq数据，从大样本的基因型(或汇总统计数据)推算出组织特异性的基因表达水平，从而进行测试，以识别潜在的新的相关基因。

研究重点

1. 表达基因鉴定PD相关组织的遗传富集

2. PD的转录组范围的关联研究

3. PD遗传变异常影响邻近基因的剪接

4. PD 的转录组范围的关联研究基因形成连贯的功能通路

文中主要图片说明

图1 帕金森病（PD）组织和细胞类型的富集

图2 帕金森病（PD）全转录组相关性研究

图3 帕金森病(PD)危险等位基因影响附近基因的剪接

图4 帕金森病全转录组关联研究(PD TWAS)形成扩大的蛋白-蛋白相互作用(PPI)并在溶酶体途径中富集