进展｜“越低越好”，强化降脂策略面临的机遇与挑战
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，可以增加冠心病和卒中的发病风险，2019年底，ESC/EAS更新的血脂异常管理指南中，提倡在“越低越好”的降脂管理模式下，降低高危患者的心血管不良事件发生率。
近期Heart杂志发表综述，总结目前已有的强化降脂相关临床试验证据。并针对这一策略如何更好应用于临床实践，提出参考意见。
ACC/AHA胆固醇管理指南建议，在极高风险患者中，使用70 mg/dl（1.8 mmol/L） 的LDL-C阈值来判断是否需要在他汀治疗中加入其他新型降脂药物。近期，ESC/EAS更新的血脂异常管理指南，对患者的LDL-C控制水平提出更有挑战性的细化目标：
ASCVD高风险患者，需要将LDL-C控制在 < 1.8 mmol/L(< 70 mg/dL)水平；
极高风险或临床体征明显提示ASCVD的患者，需要将LDL-C控制在<1.4 mmol/L(< 55 mg/dL)水平；
2年内再次发生血管事件的极高风险患者，需要将LDL-C控制在<1.0 mmol/L(< 40 mg/dL)水平；
支持LDL-C强化降脂策略的临床证据
图1 降脂策略相关研究中，LDL-C纳入阈值的变化
通过对比他汀类药物与安慰剂、大剂量和小剂量他汀强化疗法、他汀单药治疗与联合治疗所带来的临床获益，目前已经认识到，临床中使用降脂策略控制LDL-C水平应该是“越低越好”。且目前尚未发现当LDL-C降低至某特定水平，临床获益上升曲线会出现拐点，导致后续获益降低。
此外，新近问世的小干扰RNA（siRNA）药物inclisiran以及单克隆抗体evolocumab和alirocumab，通过与他汀类药物的联用，被证实可以进一步降低了LDL-C水平。FOURIER临床试验中，将接受他汀类药物治疗且基线LDL-C水平≥1.8 mmol/L的ASCVD患者，随机分配至evolocumab组或安慰剂组。随访期间（中位数2.2年），evolocumab干预组LDL-C水平降幅达59%，并使复合终点事件风险降低15%。ODYSSEY研究同样发现，alirocumab相比安慰剂使得LDL-C水平降低63%，主要终点事件风险降低15%。
强化降脂导致的低LDL-C水平是否会带来额外风险
药理学相关研究显示，LDL-C降低相关的风险可能来源于（1）多年来一直处于LDL-C高水平的个体，近期LDL-C水平突然降低，（2）长期使用降血脂药物带来的不良反应。但目前，他汀类药物依然是降脂药物疗法的基石。临床上普遍认为其具有良好的药物安全性，相关副作用也可以被量化确定。并且，通过整体风险-获益评估发现，他汀类药物降低ASCVD带来的获益远超过相关不良反应风险。
其他新型降脂药物方面。FOURIER研究显示，evolocumab干预组中，LDL-C水平<0.5 mmol/L患者的心血管事件风险最低，且治疗后不良事件发生率相比安慰剂组患者并无显著差异。IMPROVE-IT研究在7年随访中也发现，与对照组患者相比，他汀联用依折麦布组中LDL-C<1.3 mmol/L的患者，包括新发糖尿病、出血性卒中或认知功能障碍在内的不良反应发生率并无显著差异。
但值得注意的是，遗传学研究显示，PCSK9与HMG-CoA还原酶的基因变异可能会增加糖尿病发病风险，此外荟萃研究显示，他汀服用可能会增加出血性卒中风险，这一问题依然值得临床持续关注。
另外一个与降脂药物安全性相关的重要因素是降脂药物的作用机制。研究表明：通过上调LDL受体增加LDL清除率的药物（如他汀类药物、PCSK9抑制剂、依折麦布）不良事件风险较低，但使用mipomersen和lomitapide等阻断脂蛋白产生过程的药物，有可能会增加肝脏脂肪蓄积的风险。
总体来说，迄今为止的主流研究表明，即使强化降脂使得LDL-C水平低于ESC/EAS推荐的目标值，极低水平LDL-C并不会明显增加不良事件风险。
强化降脂新时代的目标与应用策略
另一方面也需要认识到，绝对风险的降幅取决于（1）LDL-C浓度降低、（2）患者的ASCVD风险分层。所以，接受他汀治疗并达到低水平LDL-C后，应当主要在高危患者中，考虑是否需要联合使用新型降脂药物，以进一步增加临床获益。
此外，对于LDL-C水平非常低的患者，实验室检查值可能存在一定误差，尤其是当其脂蛋白(a)或血浆甘油三酯水平升高时。在这类患者中，可以考虑结合非HDL-C或载脂蛋白B指标来判断是否需要进一步强化降脂。
总的来说，心血管高危人群中，通过一级预防和二级预防的协同配合，可以实现对患者更好地个体化诊疗管理。作为ASCVD的重要危险因素，通过强化降脂策略降低LDL-C水平，配合适当调整饮食和生活方式，可以使得ASCVD高风险人群得到更大获益。