益生菌在癌症预防和治疗中的价值

癌症是一种全球健康负担，是全世界第二大死亡原因。据世界卫生组织估计，约三分之一的癌症死亡是由现代生活方式和饮食习惯造成的，包括膳食纤维摄入量低、久坐不动的生活方式、肥胖、吸烟和饮酒等。随着近些年来全球肠道菌群研究的推进，在这些可变的风险因素中，人们对饮食对健康和疾病的影响越来越感兴趣。大量证据表明，肠道菌群在维持健康状态方面起着关键作用，而食物是塑造其组成的重要原因之一。

不同的饮食模式和膳食成分可对肠道菌群组成产生重大的影响。与人类健康特别相关的是水果和蔬菜的摄入量，它们是膳食纤维的主要来源，而膳食纤维可以选择性地促进肠道有益细菌的生长，从而有益于宿主的肠道环境。这些有益微生物通过合成维生素和必需氨基酸、产生短链脂肪酸等代谢物、增强肠道黏膜屏障功能、抵御病原菌的定植、降解致癌物质和刺激宿主的免疫系统等方式影响宿主的健康。

越来越多的研究表明，肠道菌群在癌症的发生和治疗过程中发挥着重要作用，它们参与调节癌症的发生和癌症治疗的反应。补充益生菌是一种简单可行的调节肠道菌群组成的方式，益生菌也被发现在预防癌症发生、增强癌症治疗有效性和降低癌症治疗的副作用方面具有有益作用。

益生菌与癌症预防

许多研究评估了特定的益生菌菌株对不同类型癌症的保护作用，一些不同的益生菌菌株均表现出降低各种不同类型癌症的发生的作用，研究较多的是结直肠癌和乳腺癌。

• 在氧化偶氮甲烷（AOM）诱导的结肠癌大鼠模型中，饮食中添加干酪乳杆菌Shirota菌株可以通过增加细胞毒性T淋巴细胞的数量，显著降低肿瘤的发生率。

• 干酪乳杆菌BL23可以通过调节宿主免疫向Th17反应转化，预防1,2-二甲基肼（DMH）诱导的小鼠结直肠癌的发生；干酪乳杆菌BL23也可以通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，阻止氧化偶氮甲烷诱导的小鼠结直肠癌的发生。

• 嗜酸乳杆菌联合两歧双歧杆菌和婴儿双歧杆菌可以降低肠道潜在致病菌的数量，减少肠道炎症并通过增强TLR-2信号通路促进肠道上皮屏障功能，从而有效降低1,2-二甲基肼诱导的结肠癌大鼠的肿瘤发生率和肿瘤体积。TLR-2是细菌分子的受体，其刺激可以维持肠道紧密连接的完整性，防止损伤，其缺乏可破坏上皮屏障功能，从而加重结肠炎症。

• 鼠李糖乳杆菌GG可以显著降低1,2-二甲基肼诱导的大鼠肠道炎症以及结肠肿瘤的发生和肿瘤体积。

• 益生菌枯草芽孢杆菌和丁酸梭菌均可以显著降低1,2-二甲基肼诱导的小鼠肿瘤发生率和肿瘤大小；抑制肿瘤发生的同时，脾脏中Th2和Th17淋巴细胞的数量减少，外周血中CD4+和CD8+ T细胞的数量增加。

• APCMin小鼠是遗传易感的肠道肿瘤小鼠，丁酸梭菌可以通过调节肠道菌群和抑制Wnt/β-catenin信号通路大大减少肠癌的发生。Wnt/β-catenin信号通路是结肠癌中异常激活的通路，Wnt的刺激会抑制β-catenin降解系统，导致其积累和核易位，进而促进细胞增殖相关基因的表达。

• 含有植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和嗜热链球菌的复合益生菌可以减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎症和结肠腺瘤的发生。

• 在DSS诱导结肠炎之前预防性补充或者与DSS同时补充益生菌均可以减少炎症和减少结肠发育不良。有趣的是，即使在15个DSS周期（每个周期为连续7天0.7%的DSS，接着是10天的蒸馏水）后，与DSS同时补充益生菌的小鼠中没有一只发生结肠腺瘤，而预防性补充益生菌的小鼠有20%发生腺瘤，未补充益生菌的小鼠中有45%发生腺瘤。

• 每天补充布拉酵母菌可以显著降低APCMin小鼠的结肠肿瘤数量、大小和发育不良程度，这是通过抑制EGFR和AKT细胞增殖途径来调节的；布拉酵母菌也可以显著降低AOM/DSS诱导小鼠肿瘤发生和大小，降低结肠促炎细胞因子TNF-α和IL-6的水平，恢复肠道菌群平衡。

• 在化学诱导乳腺癌大鼠模型中，益生菌干酪乳杆菌Shirota菌株的摄入可以降低乳腺肿瘤的体积。

• 同样，植物乳杆菌LS/07被证明可以减缓7,12-二甲基苯蒽损伤大鼠的乳腺肿瘤生长。在癌症诱导之前和之后补充植物乳杆菌可以显著降低肿瘤的发生率，增加肿瘤组织内的CD4+和CD8+ T细胞，减少血清TNFα的水平。

• 在乳腺肿瘤移植之前和之后补充嗜酸乳杆菌ATCC4356可以通过增加IL-12和降低免疫抑制的TGF-β的产生，大大减缓肿瘤的生长。

以上都是在动物模型中进行的研究，少数在人群中进行的追踪调查发现，长期摄入益生菌可以降低癌症的发生风险：

• 日本的一项研究显示，从青春期开始，定期摄入干酪乳杆菌Shirota菌株和大豆异黄酮可以预防乳腺癌。

• 2011年，意大利的一项为期12年的追踪调查发现，酸奶的摄入可以降低结直肠癌的发生风险，而且在男性中更明显；2019年，华盛顿大学与中山大学合作调查了3万名男性和5万名女性1986-2012年间的生活方式，发现喝酸奶可以降低男性的结直肠癌风险，但在女性中没有发现这种效果。

益生菌提高抗肿瘤治疗的疗效

除了预防癌症以外，一些研究显示出益生菌在提高癌症治疗的疗效方面的作用。首先是化疗：

• 膀胱癌患者经尿道切除术后应用表阿霉素的同时补充干酪乳杆菌可以显著提高患者的无复发生存率。

• 在肺癌小鼠模型中，嗜酸乳杆菌可以提高顺铂化疗的有效性，与单用顺铂相比，顺铂化疗联合口服益生菌可以更显著地降低肿瘤体积并延长生存期，这可能是通过降低癌基因VEGFA的表达，促进抑癌基因BAX和CDKN1B的表达，增加血清抑制肿瘤细胞增殖的IL-6和IFN-γ的水平以及降低免疫抑制的IL-10的水平来实现的。

• 在DMH诱导的大鼠结直肠癌模型中，使用含有嗜酸乳杆菌、副干酪乳杆菌、乳双歧杆菌和两歧双歧杆菌的益生菌混合制剂可以增强5-氟尿嘧啶的化疗效果。与单独使用5-氟尿嘧啶化疗相比，化疗同时使用益生菌可以显著降低肿瘤恶性程度，只有40%的大鼠发生管状腺瘤和60%发生原位癌，而仅接受化疗的大鼠100%发生原位癌。

益生菌也以改善癌症免疫治疗的有效性：

• 黑色素移植瘤小鼠在接受抗PD-L1免疫治疗的同时补充两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、乳双歧杆菌和短双歧杆菌，与单独应用抗PD-L1治疗相比，可以显著降低肿瘤体积，增加肿瘤浸润的CD8+ T细胞数量。

• 除了大家熟知的乳酸杆菌和双歧杆菌以外，其它一些鲜为人知的有益细菌也显示出有益的效果。嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以帮助恢复那些对抗PD-1免疫治疗无反应的黑素瘤小鼠对免疫治疗的反应，肿瘤大小明显降低。这可能是由于对肿瘤的免疫反应增强，包括肠系膜和肿瘤引流淋巴结中CD4+ T细胞的积累以及IL-12的分泌增加，它通常与抗PD-1治疗协同作用。

• 肝细胞癌和乳腺癌小鼠在接受抗TGF-β免疫治疗的同时补充益生菌大肠杆菌Nissle 1917，与单纯免疫治疗相比，联合治疗可以显著减少肿瘤大小、降低与细胞增殖相关的Ki67的表达、增加细胞凋亡、抑制肿瘤转移。

益生菌降低抗肿瘤治疗的毒性

益生菌除了能够提高抗肿瘤治疗的临床疗效外，还能帮助缓解一些与传统抗癌治疗相关的不良反应，这些不良反应往往导致推迟或停止治疗。肠道损伤是化疗和放疗的主要并发症，主要表现为腹泻和黏膜炎。

• 结直肠癌患者在5-氟尿嘧啶辅助化疗期间补充鼠李糖乳杆菌GG可以减少严重腹泻和腹部不适，并且相对于未接受益生菌的患者，可以减少化疗药物的剂量。

• 其它益生菌也已成功用于缓解5-氟尿嘧啶化疗诱导的肠道毒性。小鼠在5-氟尿嘧啶化疗前和化疗期间补充两歧双歧杆菌G9-1，可以显著减少体重下降和肠道损伤；此外，炎症反应降低，菌群失调减弱。

• 单剂量注射5-氟尿嘧啶之前补充婴儿双歧杆菌也可以显著减少大鼠的体重下降、肠绒毛缩短、腹泻发生以及炎症因子的表达。

• 补充含有短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和嗜热链球菌的复合益生菌可以减轻5-氟尿嘧啶诱导的肠道损伤（包括降低肠道组织评分严重程度，增加绒毛长度、隐窝深度和黏液层），降低炎症细胞因子和炎症标志物的表达。

• 鼠李糖乳杆菌或嗜酸乳杆菌和两歧双歧杆菌复合益生菌可以减轻5-氟尿嘧啶诱导的体重下降和腹泻，同时，绒毛缩短减少、隐窝深度恢复、促炎细胞因子的表达受到抑制。

• 另一种经常导致肠道毒性的化疗药物是伊立替康，用于治疗晚期结直肠癌。一项小型的试点研究发现，癌症患者在接受伊立替康化疗的同时补充由短双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、嗜热链球菌、短乳杆菌和婴儿双歧杆菌组成的复合益生菌，可以显著降低患者腹泻的发生率和严重程度，减少小肠结肠炎和腹胀的发生。

• 在给大鼠单剂量注射伊立替康前后补充一种复合益生菌制剂可以显著减轻肠道黏膜炎，体重减轻、腹泻严重程度和隐窝损伤。

• 益生菌还可为正在接受肠癌或宫颈癌辅助放疗的患者提供益处。在放疗期间摄入益生菌可以显著降低小肠结肠炎的发生、腹泻的严重程度和每日排便次数，并延迟止泻药物的使用。

• 宫颈癌患者在接受放疗的同时接受顺铂化疗，在放疗前和放疗期间补充嗜酸乳杆菌和两歧双歧杆菌可以显著降低患者腹泻的严重程度和对抗腹泻药物的需求。

• 同样，宫颈癌患者在放疗期间补充嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌可以显著降低腹泻的发生和严重程度，止泻药物的使用和腹痛的发作次数减少。

化疗和放疗除了导致肠道黏膜炎以外，也可能导致口咽部黏膜炎，这种情况在头颈部癌症患者中很常见。

• 接受顺铂化疗和放疗的头颈部鳞状细胞癌患者在治疗期间和治疗结束后补充益生菌短乳杆菌，可以显著降低患者口腔黏膜炎的发生率和严重程度，并使更多的患者能够顺利完成抗癌治疗。

• 头颈癌患者在接受顺铂化疗和放疗的同时补充包括长双歧杆菌、乳酸乳球菌和屎肠球菌在内的复合益生菌，口腔黏膜炎的严重程度也明显降低，这是通过增强患者的免疫力来实现的，益生菌显著抵消了抗癌治疗引起的CD8+、CD4+和CD3+ T细胞的减少。

益生菌作为药物传递和基因治疗的载体

益生菌在癌症治疗领域的另一个前景是作为药物传递或基因治疗的载体。考虑到许多化疗和免疫治疗药物的系统性毒性，利用厌氧菌株对厌氧的肿瘤微环境的亲和力，一些益生菌已被改造用于在肿瘤部位局部提供治疗或者给肿瘤部位传递抗癌蛋白以抑制其生长，这具有提高药物疗效和减少不良反应的双重优势。

总结

近年来，大量研究表明了肠道菌群在癌症发生和治疗反应中的作用。通过使用益生菌调节肠道菌群可能是帮助预防癌症发生、提高标准抗癌治疗的临床疗效以及减轻副作用的有力工具。益生菌的这些益处大多是通过平衡肠道菌群、调节宿主免疫和炎症反应来实现的。

很明显，许多不同的益生菌菌株都能有效地用于预防多种不同类型的癌症的发生，提供多种不同的治疗方案的疗效和降低其副作用。然而，目前大量的研究还来自动物模型的研究，还需要在人类患者中进一步验证。但是，癌症作为一种令人闻之色变、听之丧胆的可怕疾病，一旦染上，似乎就是宣判了死刑。益生菌作为一种辅助手段值得尝试，具有大大提高药物的疗效和降低药物副作用的潜力，可以为改善癌症患者的临床结果和生活质量提供了新的希望。

参考文献：Panebianco, C., et al. (2020). Microbiota Manipulation by Probiotics Administration as Emerging Tool in Cancer Prevention and Therapy. Front Oncol 10, 679.