肠道菌群与心衰：你的心脏肠做主
心衰是指由于心脏的收缩功能和/或舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足。心衰是许多心血管疾病的临床表现和发展的终末阶段。尽管不断开发新的药物和治疗策略，心衰的死亡率和发病率仍然很高。它也是全球死亡的主要原因。首次入院后预后差，5年死亡率超过50%。患者预后差的部分原因是，该疾病不仅是一种血流动力学障碍，也是一种包括许多内分泌系统失调和炎症反应失控在内的多系统疾病。由于死亡率如此之高，这在一定程度上反映了当前的治疗方案没有找到疾病的根源。肠道菌群失调也被认为是心血管疾病发生的主要危险因素，包括心衰。
肠道菌群平衡在维持人体健康、消化宿主不可消化的营养物质、产生维生素和激素、塑造黏膜免疫系统发育、防止病原菌定植等方面都具有重要意义。肠道菌群还可以产生生物活性代谢物，这些代谢物被吸收进入身体循环，从而影响宿主健康和疾病。越来越多的证据表明，肠道菌群失调可能在心衰的发生中发挥重要而独立的作用。“心衰的肠道假说”认为，心衰时心输出量减少会导致肠灌注减少，黏膜缺血，导致肠道黏膜破坏，肠道屏障功能的这些改变反过来又会导致肠道通透性增加、肠道菌群失调、细菌移位和循环内毒素水平增加，从而导致与心衰相关的潜在炎症。
那么，肠道菌群及其代谢物是如何导致心衰的病理生理学的？肠道菌群干预能够成为心衰新的治疗靶点吗？
心衰患者肠道菌群的改变
与几乎所有心血管疾病一样，一些心衰患者的肠道菌群组成也发生了变化：
2006年，德国的研究人员首次证实了心衰患者乙状结肠黏膜细菌过度生长和细菌粘附增加，同时患者的大肠壁增厚和肠道通透性增加。
2016年，意大利的研究人员发现心衰患者肠道内病原微生物大量增殖，包括念珠菌、弯曲杆菌、志贺氏菌和耶尔森氏菌，这些致病菌的增殖与大肠壁增厚、肠道炎症和通透性增加以及疾病严重程度有关，所以认为心衰可能是一种“细菌感染性疾病”。
2017年，来自德国的另一个研究团队首次利用高通量测序对心衰患者的肠道菌群进行了系统分析，与早期基于传统培养技术的研究发现不同，研究人员没有发现某些特定的致病性细菌的显著增加，这对“心衰可能是一种感染性疾病”的理论提出了质疑。相反，心衰患者肠道中一些关键的细菌明显减少，在科水平上，心衰患者肠道中红蝽菌科、丹毒丝菌科、疣微菌科细菌数量明显减少；而在属水平上，布劳特氏菌属、柯林斯氏菌属以及隶属于丹毒丝菌科和疣微菌科的两个未知属的细菌显著减少。其中，布劳特氏菌具有抗炎症的特性，因为肠道中布劳特氏菌的丰度与移植物抗宿主病的死亡率降低和总存活率提高有关。此外，心衰患者肠道中产丁酸的栖粪杆菌属细菌也明显减少，与布劳特氏菌一样，普氏栖粪杆菌也是一种具有抗炎症特性的肠道共生菌，其丰度的降低与肠道通透性的破坏有关。因此，这些细菌的减少可能导致心衰的发生，因为炎症和肠道通透性增加都与心衰的病理发生有关。
2018年，北京阜外医院的蔡军教授团队进一步证实心衰患者的肠道菌群失调，普氏栖粪杆菌的减少是心衰患者肠道菌群的一个基本特征。研究还发现，那些编码参与脂多糖合成的蛋白质以及产生肠道代谢物氧化三甲胺所必须的蛋白质的肠道微生物基因明显增加，这可能导致心衰的病理发生。
2017年，日本的一项研究发现心衰患者肠道菌群失调和组成改变随着年龄的增长而发生变化。
2018年，挪威的研究人员在两个独立的人群中发现心衰患者肠道中15个细菌分类单元的变化，包括毛螺菌科细菌的减少，其中许多都是产丁酸的细菌。毛螺菌科的一些细菌与可溶性CD25呈负相关，这是T淋巴细胞和巨噬细胞活化的标志物。这一发现再次强调了肠道微生物在心衰等疾病状态下通过产生短链脂肪酸来调节炎症的重要性。
肠屏障功能破坏是心衰患者全身性炎症和心脏炎症的触发因素
心衰被认为是一种慢性全身性炎症性疾病，血液中一些促炎细胞因子的水平与疾病的严重程度和较差的生存预测相关，但是这些炎症的起源尚不清楚。此外，针对心衰患者的这些细胞因子的治疗尝试未能显示出对心脏功能和预后的益处。肠道细菌易位的增加，即肠道常驻细菌或细菌产物从肠腔向血液的迁移，可能是心衰期间发生全身性炎症的重要刺激因素。肠道细菌易位的增加可能是由胃肠道结构和功能的改变以及宿主免疫防御的异常导致的。
心衰患者的心输出量减少，导致包括肠壁在内的一些终末器官充血和缺氧，这会影响肠壁的绒毛结构，导致不同类型的肠细胞健康恶化，从而导致肠道屏障的完整性受损。因此，在心衰患者中可以观察到肠上皮细胞旁转运的增加。心衰患者回肠末端和结肠肠壁增厚（表明肠道水肿）以及小肠黏膜胶原纤维积累增加。因此，这些改变直接导致肠道屏障的完整性被破坏，从而导致心衰患者中观察到的肠道通透性增加。肠道屏障功能受损将促进细菌、细菌碎片或分泌产物进入身体循环系统。
那么，有证据支持心衰患者中的细菌易位假说吗？2013年，法国的研究团队的一项研究首次表明血液菌群失调可以预测心血管疾病的长期预后。2014年，印度的研究人员证明心血管疾病患者血液中细菌DNA拷贝数显著升高，表明细菌易位的存在。在门水平上，心血管疾病患者中以放线菌门为主，其次是变形菌门，而健康对照组中以变形菌门为主，其次是放线菌门。
脂多糖（LPS），也就是内毒素，是革兰氏阴性菌外膜中发现的一种促进促炎细胞因子释放的最有效的诱导因子之一。与细菌易位假说一致，失代偿性心衰患者血液中内毒素的水平明显升高。这种与心衰相关的内毒素血症可能参与心衰患者的全身性炎症。LPS可以通过Toll样受体4（TLR4）在心脏内诱导多种炎症产物的表达。晚期心衰患者心脏中TLR4的表达增加。TLR4与加重心脏损伤的有害炎症反应有关，抑制TLR4可以减少心力衰竭的进展。LPS本身也可能促进黏膜屏障功能的损伤。
肠道细菌代谢物是心衰的调节因子
肠道菌群也可能通过产生生物活性代谢物对宿主产生影响，这些代谢物除了影响肠道健康以外，也可以通过吸收进入循环系统对身体其它器官系统产生影响，包括心脏。这些代谢物包括氧化三甲胺、短链脂肪酸以及次级胆汁酸。虽然大多数细菌代谢物在正常情况下是有益于健康的，然而当肠道有益菌减少，有害菌增多时，有毒代谢物的产生也随之增加，这有可能参与心衰发生相关的肠道和心脏病理过程。
氧化三甲胺（TMAO）
TMAO是预测心衰风险的一种有前途的生物标志物，也是肠道菌群失调和心衰发生之间的直接机制联系。TMAO的产生依赖于肠道微生物，来源于特定的饮食营养素，比如胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱。与非心衰患者相比，心衰患者的循环TMAO水平更高。TMAO水平与心衰的严重程度直接相关，并与心衰患者的不良预后相关。然而，心衰患者TMAO水平升高的机制以及TMAO在心脏内的作用机制仍有待阐明。动物模型研究提示TMAO通路可能直接参与心衰的发生发展。研究人员利用主动脉缩窄诱发小鼠心衰实验模型，与正常饮食相比，喂食含有TMAO的饮食的小鼠心衰严重程度显著增加，表现为心室重构（包括纤维化、腔室膨胀和左心室壁变薄）和心脏功能的恶化。相反，通过使用抗生素清除肠道细菌，减少TMAO的合成，可以减轻主动脉缩窄诱导的心肌肥厚和纤维化。3,3-二甲基-1-丁醇是一种三甲胺形成的抑制剂，它可以降低心肌梗死致心力衰竭小鼠模型中血浆TMAO的水平、心肌肥厚、肺淤血、左心室重构和心脏功能受损。
短链脂肪酸（SCFA）
一些促进心血管健康的细菌代谢物的产生在心衰患者中明显减少。例如，SCFA与心衰之间的联系也得到了关注。SCFA是一类主要的细菌代谢物，主要是在结肠内由细菌发酵难消化性膳食纤维产生。肠道细菌代谢产生的SCFA主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFA是具有多种生理效应的重要信号分子，是回肠运动、黏液产生和紧密连接蛋白表达调控的关键调节因子，这些因素在维持肠道屏障的完整性方面至关重要。SCFA也具有很强的抗炎作用。尽管SCFA可能对心衰患者的肠道结构和功能障碍都具有有益的影响，但是关于SCFA对心衰的直接影响的研究数量还很有限。
肠道中的许多细菌参与SCFA的产生。拟杆菌、梭状芽胞杆菌和双歧杆菌是产乙酸的关键细菌，而包括普氏栖粪杆菌在内的一小部分细菌对丁酸的产生贡献很大，革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都负责丙酸的产生。在心衰患者中，普氏栖粪杆菌的数量明显减少。迄今为止，只有一项临床前研究试图探讨SCFA在心衰发生中的作用。在高血压性心力衰竭的实验模型中，膳食纤维的摄入不仅增加了产乙酸细菌的丰度，还减少了心肌纤维化和心肌肥厚，从而改善心脏功能。在饮食中添加乙酸也得到了同样的结果。
胆汁酸
胆汁酸是另一类对人体健康具有深远影响的代谢物。初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的，包括鹅去氧胆酸和胆酸，它们与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合胆汁酸，储存在胆囊中。当摄取食物时，胆囊释放出胆汁酸进入十二指肠，帮助消化食物中的脂肪。大部分胆汁酸在肠内被重新吸收，通过肠肝循环返回肝脏。然而，肠道内未被重新吸收的胆汁酸可以被肠道微生物进一步代谢，产生次级胆汁酸。次级胆汁酸从肠道吸收进入血液循环，作为信号分子对宿主的生理和病理产生深远影响。胆汁酸的作用是通过法尼酯X受体和G蛋白偶联受体TGR5所调节的。胆汁酸除了负责在小肠内消化和溶解亲脂性营养物质的这一经典功能外，还可以帮助控制炎症和纤维化以及恢复肠道屏障功能。法尼酯X受体的激活也可以减少肠缺血再灌注损伤，保持内部结构和通透性。
由于胆汁酸受体也存在于内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞中，因此，胆汁酸作为一种潜在的信号分子，被认为在调节心血管生理和肠道菌群失调诱导的心衰中发挥直接作用。到目前为止，胆汁酸在心衰发生中的作用仍知之甚少。有研究发现，与健康受试者相比，心衰患者的次级胆汁酸与初级胆汁酸的比率增加了，但是并没有发现这一比率的增加与总生存率之间的联系。
在体外，法尼酯X受体激动剂可以上调心肌细胞法尼酯X受体的表达，刺激心肌细胞凋亡，降低心肌细胞活力。此外，心肌缺血/再灌注后法尼酯X受体水平显著升高，法尼酯X受体的药理学抑制或基因消除可以显著降低心肌细胞凋亡，减少梗死面积和改善心脏功能。慢性心肌梗死后也得到了类似的结果。
在饮食中添加胆酸或特定TGR5受体激动剂可以改善主动脉缩窄诱导的心衰动物模型的心肌不适 ，补充胆酸或特定的TGR5激动剂的饮食改善了主动脉缩窄诱导的心衰动物模型的心肌不适和收缩功能障碍。此外，心肌细胞特异性TGR5的缺失会增加主动脉缩窄小鼠的死亡率和加重收缩功能障碍。
靶向肠道菌群治疗心衰的价值
越来越多的实验证据和临床观察都证明了肠道菌群失调、肠道代谢物改变与心衰易感性之间的功能联系，这使得肠道菌群成为一个新的和极具吸引力的心衰治疗靶点。一系列可能的治疗策略包括饮食调节、抗生素干预、益生菌、益生元和粪菌移植。
改变饮食和生活方式的干预措施
健康均衡饮食是拥有健康菌群的最有效方法，而菌群在肠道内也对营养物质的消化和吸收起着至关重要的作用。因此，高饱和脂肪、高动物蛋白和低纤维的饮食，比如西式饮食，与肠道通透性增加、微生物多样性减少、肠道致病菌的增殖以及循环脂多糖水平增加等有关。众所周知，这种饮食也会增加心衰的风险。同样，过量摄入左旋肉碱（红肉中的一种必需营养素），会增加小鼠的肠道菌群失调和血浆TMAO的水平，并加速动脉粥样硬化。与纯素食者或素食者相比，杂食人群在食用左旋肉碱后也观察到这一现象，血浆TMAO水平升高。相比之下，富含水果、蔬菜、豆类、全谷物和低红肉的地中海式饮食被认为是描述为可能促进最佳肠道菌群状态，可以大大降低心衰的发病率。同样，高纤维饮食喂养的高血压小鼠肠道产乙酸细菌丰度增加、心肌病理性重构和心脏功能障碍的改善。补充乙酸可以得到相同的结果。
运动训练是一种众所周知的初级预防和治疗心衰的工具，它也可能是另一种强有力的促进肠道菌群健康的补充干预。关于运动训练诱导的菌群改善与心衰之间的直接机制联系尚未建立。但是研究已经表明，运动训练可以改善小鼠的肠道菌群，表现为硬壁菌门的细菌丰度增加，而拟杆菌属和普氏菌属的细菌丰度降低。同样，业余半程马拉松跑步者的某些肠道菌群成员在跑步前后的丰度也存在显著差异，特别是红蝽菌科细菌，这是将运动与健康改善联系起来的一个潜在的生物标志物。
总的来说，健康的生活方式，比如健康饮食和运动，是通过对肠道菌群产生积极影响来预防和治疗包括心衰在内的各种疾病的最佳方式。
抗生素治疗
调节肠道菌群以了解肠道菌群失调与心衰等疾病发生之间的机制联系的最有效和最常用的实验策略之一是使用抗生素。例如，缺血/再灌注后口服万古霉素可导致左心室梗死面积减小并可改善心脏功能的恢复。在对患者的试验中，使用抗生素是否对心衰与保护作用仍然没有答案，也存在争议。使用多粘菌素B和妥布霉素可以使心衰患者肠道革兰阴性菌水平正常化，促炎细胞因子显著降低，内皮功能障碍也得到了显著改善。然而，这些有益作用仅仅局限在治疗期间。在使用抗生素时我们也应该权衡其潜在的副作用。多粘菌素B因其毒性已被临床限制。同样，大环内酯类抗生素作为最广泛使用的抗生素之一，与更大的心肌梗死风险相关。此外，抗生素在杀死肠道有害菌的同时，也会破坏肠道的有益菌群，这可能为我们以后的健康留下隐患。
益生菌和益生元干预
益生菌是能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物，而益生元是能够促进有益微生物生长的一种不可消化的膳食成分，也就是益生菌的食物。益生菌和/或益生元也是一种恢复健康菌群、为宿主提供健康益处的干预方式。关于益生元对心衰的潜在有益作用还很有限，但是高纤维饮食可以减少高血压性心衰小鼠的肠道菌群失调、降低血压、使心肌肥厚正常化和改善心脏功能。越来越多的证据也表明，益生菌可能在调节心衰患者的心肌重构和心脏功能方面发挥作用。例如，口服植物乳杆菌对心肌缺血/再灌注大鼠具有心脏保护作用，包括左心室梗死面积变小和心脏功能改善；使用鼠李糖乳杆菌也得到了类似的结果。益生菌干预也在心衰患者中进行了测试。2015年，巴西的一项随机双盲安慰剂对照研究发现，使用益生菌布拉酵母菌治疗3个月的心衰患者的生化指标和炎症指标降低，心脏收缩功能改善。另外一些研究也正在进行之中。
粪菌移植
近年来，全球对粪菌移植治疗潜力的兴趣不断增加，其目的是将健康的菌群转移到患者体内，重建患者的肠道菌群，以实现对疾病的治疗作用。粪菌移植已被证明可以有效的治疗艰难梭菌感染。然而，到目前为止，在心衰患者中还没有进行过粪菌移植的研究，值得进行尝试。
总结
尽管不断开发了新的药物和治疗策略，心衰相关的死亡率和发病率仍然很高，它也是全球死亡的主要原因。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群组成和功能的变化，也就是肠道菌群失调，可能在心衰的发生中起着关键作用。
肠道血液供应丰富，占全身血液供应总量的40%。心衰相关的心输出量减少，最早发生缺血缺氧，又最迟得到恢复的就是肠道，导致肠壁水肿和肠缺血，这又可能改变肠道结构、通透性和功能。这些变化将促进肠道细菌易位和内毒素血症，它们通过激活全身性炎症又可能加剧心衰的病理发生，这又进一步加重肠道缺血，形成恶性循环。此外，肠道细菌代谢物，比如氧化三甲胺、短链脂肪酸或次级胆汁酸，也在心脏健康和疾病中发挥关键作用。
肠道菌群改变和功能紊乱可能是造成心衰的原因，同时心衰又会进一步破坏肠道功能。好肠配好心，心脏肠做主，肠道健康才是保障心脏健康的关键因素之一。