FT3、FT4 正常但 TSH 升高或降低，到底有无危害？下一步如何处理？

「亚临床疾病或状态」是指患者无明显症状和体征，但已出现某些实验室检查结果的异常。从本质上说，「亚临床疾病」是一个实验室诊断，存在于多种临床疾病发生发展中的一个阶段。
如亚临床甲状腺疾病、糖尿病前期、高血压前期、亚临床卵巢功能衰竭等。目前临床工作中如何看待和处理这种「亚临床状态」还存在很多争议。近年来，「亚临床疾病」颇受关注，其中以亚临床甲状腺疾病（包括亚临床甲减和亚临床甲亢）讨论较为深入。

亚临床甲亢/甲减概念的局限性

当前亚临床甲亢/甲减的定义仅仅依据甲状腺激素和 TSH 的测定水平，而并没有规定这种异常必须与甲状腺疾病相关。而我们在临床诊断亚临床甲状腺疾病时，往往已经根据病史、相关辅助检查、择日复查排除了干扰 TSH 结果的因素，预判病变属于甲状腺本身。
为此，Wiersinga 建议将甲状腺自身病变纳入诊断标准，即 TSH 异常，FT3 和 FT4 正常，同时伴有甲状腺自身病变。

亚临床甲减

国际报道亚临床甲减患病率为 5~10%， 而我国成人亚临床甲减患病率高达 16.7%，且患病率随年龄增长而增高，以女性多见。
亚临床甲减通常缺乏明显的临床症状和体征，诊断主要依赖实验室检查，是指仅有血清 TSH 水平升高，TT4 和 FT4 水平正常。需 2~3 个月重复测定仍然为相似结果，方可诊断亚临床甲减。
根据 TSH 水平，亚临床甲减可分为两类：

  • 轻度亚临床甲减：TSH < 10 mIU/L；

  • 重度亚临床甲减：TSH ≥ 10 mIU/L。

其中，轻度亚临床甲减占 90%。
01 诊断亚临床甲减时要排除其他原因引起的血清 TSH 增高

  • TSH 测定干扰：被检者存在抗 TSH 自身抗体可以引起血清 TSH 测定值假性增高；

  • 甲状腺功能正常病态综合征的恢复期：血清 TSH 可以增高至 5~20 mIU/L；20% 的中枢性甲减患者表现为轻度 TSH 增高；

  • 肾功能不全：10.5% 的终末期肾病患者有 TSH 增高；

  • 糖皮质激素缺乏可以导致轻度 TSH 增高；

  • 生理适应：暴露于寒冷 9 个月，血清 TSH 升高 30~50%；

  • 亚急性甲状腺炎甲状腺功能恢复阶段；

  • 药物：胺碘酮和锂等。

02 亚临床甲减的主要危害
（1）发展为临床甲减
单纯甲状腺自身抗体阳性、单纯亚临床甲减、甲状腺自身抗体阳性合并亚临床甲减每年发展为临床甲减的发生率分别为 2%、3% 和 5%；未接受甲状腺激素治疗的亚临床甲减患者随访 5 年，29% 仍维持亚临床甲减，5% 发展为临床甲减，其余 66% 患者甲状腺功能恢复正常。
（2）血脂代谢异常及动脉粥样硬化
亚临床甲减可以引起脂类代谢紊乱，促进动脉粥样硬化的发生，是缺血性心脏病的独立危险因素。
（3）影响孕妇和胎儿
妊娠期亚临床甲减可能影响后代的神经智力，对母体和胎儿均有不良影响, 包括自然流产、早产、先兆子痫、妊娠高血压、产后出血、低体重儿、死胎、胎儿智力和运动发育受损等。
03 TSH 参考范围的局限性
TSH 值随着年龄增大而升高，如果不确立年龄特异的正常参考范围，必然导致亚临床甲减被过度诊断。
此外，由于妊娠期人绒毛膜促性腺激素等多种激素的作用，导致血清甲状腺指标参考值的变化，所以需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围诊断妊娠期甲状腺疾病。妊娠亚临床甲减诊断标准是：TSH > 妊娠期参考值上限，且 FT4 在正常范围。
04 亚临床甲减的治疗
对于一般成年人
① TSH ≥ 10 mIU/L 患者，发生心血管疾病的风险增加，建议给予 L-T4 替代治疗；
② TSH < 10 mIU/L 患者，如果伴有甲减症状、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，应予 L-T4 治疗；不伴有上述情况的患者，定期监测 TSH 的变化，随访观察。前 2 年每 6 个月复查甲功，随后每年复查 1 次。
成年亚甲减患者的左甲状腺素（L-T4）替代剂量为每日 50~200 μg，平均每日 125 μg。
如按照体重计算的剂量是每日每公斤体重 1.6~1.8 μg；年轻体健的成年人可以完全替代剂量起始；一般人群起始剂量 25~50 μg/d，每 3~7 天增加 25 μg，直至需要的剂量。
L-T4 替代治疗后 4~8 周监测血清 TSH，治疗达标后，每 6~12 个月复查 1 次，或根据临床需要决定监测频率。
妊娠亚临床甲减
建议各医院建立自己的孕期甲功特异性参考范围，如果不能得到 TSH 妊娠期特异性参考范围，妊娠早期 TSH 上限的切点值可以通过普通人群 TSH 参考范围上限下降 22% 得到的数值或者 4.0 mIU/L。
妊娠期亚临床甲减根据血清 TSH 水平和 TPOAb 是否阳性选择妊娠期亚临床甲减的不同治疗方案：
① TSH > 妊娠期特异性参考范围上限（或 4.0 mIU/L），无论 TPOAb 是否阳性，均推荐 L-T4 治疗。
② 2.5 mIU/L < TSH < 妊娠期特异性参考范围上限（或 4.0 mIU/L），伴 TPOAb 阳性，考虑 L-T4 治疗。
③ 2.5 mIU/L < TSH < 妊娠期特异性参考范围上限（或 4.0 mIU/L）、TPOAb 阴性，不考虑 L-T4 治疗。
④ 妊娠期特异性参考范围下限（或 0.1 mIU/L）< TSH < 2.5 mU/L，不推荐 L-T4 治疗。若 TPOAb 阳性，需要监测 TSH；TPOAb 阴性，无需监测。

  • TSH 在 2.5~5.0 mIU/L 之间，L-T4  的起始剂量为 50 μg/d；

  • TSH 在 5.0~8.0 mIU/L 之间，LT-4 的起始剂量为 75 μg/d；

  • TSH > 8.0 mIU/L，L-T4 的起始剂量为 100 μg/d。

经过 4 周治疗，TSH 可以降至 1.0mIU/L 左右。以后根据 TSH 的治疗目标调整 LT4 的剂量。
TSH 控制目标：妊娠期特异参考范围下 1/2 或 < 2.5 mIU/L。妊娠期诊断的亚临床甲减如已经应用 L-T4，无论是否伴有 TPOAb 阳性，均可考虑在产后停用，同时在产后 6 周评估血清 TSH 水平。
老年人亚临床甲减
老年人亚临床甲减应基于 TSH 升高的程度、患者的年龄和预期寿命、潜在的相关危险因素和合并疾病进行个体化 LT4 替代治疗：
（1）60~70 岁的老年亚临床甲减患者
① TSH < 10 mIU/L：如果有甲减症状、TPOAb 阳性、心血管疾病危险因素考虑 L-T4 治疗，其中因有甲减症状开始治疗者，TSH 达标后 3~4 个月后症状未见缓解或出现不良反应者，应逐渐停止治疗；如无上述情况，不建议治疗，每 6 个月监测 1 次甲状腺功能；
② TSH ≥ 10 mIU/L：建议 L-T4  治疗。
（2）70~80 岁老年亚临床甲减患者
① TSH < 10 mIU/L：建议随访观察，每 6 个月监测 1 次甲状腺功能；
② TSH ≥ 10 mIU/L：如果有甲减症状、心血管疾病危险因素考虑给予 L-T4 治疗。
（3）80 岁以上高龄老年亚临床甲减患者
建议随访观察，每 6 个月监测 1 次甲状腺功能，不建议行常规替代治疗。
LT4 起始剂量约 0.5~1.0 μg/kg/d，患缺血性心脏病的老年患者起始剂量宜更小，如 12.5 μg/d 起始，缓慢加量，如每 1~2 周增加 12.5 μg，防止诱发心绞痛或加重心肌缺血。
TSH 控制目标要根据年龄、心脏疾病及危险因素、骨质疏松及骨折风险等结果个体化制定：

  • 无心脏疾病或心脏疾病危险因素的 60~70 岁老年患者，可将 TSH 控制在正常范围上 1/2；

  • 年龄 70 岁以上的老年患者，血清 TSH 控制目标应在 4~6 mIU/L；

  • 有心律失常或骨质疏松性骨折高风险的老年患者，血清 TSH 控制目标应在 6~7 mIU/L。

亚临床甲亢

亚临床甲亢为血清 TSH 水平低于正常值范围下限甚至测不出，而血清 FT4、FT3 处于正常范围内，伴或不伴有轻微的甲亢症状。临床诊断时需要 2~4 个月再次复查，以确定 TSH 降低为持续性而非一过性。根据 TSH 减低的程度，本病又划分为：

  • TSH 部分抑制：血清 TSH 0.1~0.4 mIU/L；

  • TSH 完全抑制：血清 TSH<0.1mIU/L。

01 亚临床甲亢的不良结果
（1）发展为临床甲亢：未接受治疗的亚临床甲亢患者 5 年内约 5.4% 发展为临床甲亢。其中 TSH < 0.3 mIU/L、TPOAb 阳性和甲状腺肿是发展为临床甲亢的危险因素；
（2）对心血管系统影响：全身血管张力下降、心率加快、心输出量增加、心房颤动等；
（3）加重骨质疏松和促进骨折发生；
（4）老年性痴呆：亚临床甲亢患者患老年性痴呆的危险性增加。
02 亚临床甲亢的治疗
（1）TSH < 0.1 mIU/L，强烈推荐下列情况接受抗甲状腺治疗：
① 年龄 ≥ 65 岁；
② 存在心脏病危险因素或合并心脏病；
③ 合并骨质疏松症；
④ 未行雌激素/双磷酸盐治疗的绝经女性；
⑤ 有甲亢临床表现。
（2）0.1 mIU/L ≤ TSH < 正常范围（0.4 mIU/L），存在下列情况可考虑抗甲状腺治疗：
① 年龄 ≥ 65 岁；
② 合并心脏病；
③有甲亢临床表现。
亚临床甲亢的治疗，131I 治疗适用于大多数患者，特别是老年患者及多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤患者。抗甲状腺药物适合病情较轻的患者，可获得较高的缓解率。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划 | 戴冬君
投稿 | daidongjun@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
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