脑转移瘤最新治疗方法 - 放射神经外科
文献链接：
https://doi.org/10.1038/s41571-019-0320-3
《Nature Reviews Clinical Oncology》在2020.2.2.20在线发表综述文章《Current approaches to the management of brain metastases》DOI：10.1038/s41571-019-0320-3，通讯作者是美国克利夫兰临床中心放射肿瘤科、Taussig癌症研究所的John H. Suh教授。
本文就脑转移瘤的临床治疗作一综述，着重介绍近三十年来在预后、基因组学、外科学、全脑放疗、立体定向放射外科、靶向治疗、免疫治疗和神经影像学等方面的最新进展。
流行病学与临床表现
脑转移的确切发病率目前尚不清楚。肺癌、乳腺癌和皮肤癌（黑色素瘤）最常发生脑转移，且发生率在67–80%。小细胞肺癌（SCLC）或非小细胞肺癌（NSCLC）患者诊断脑转移率最高，而黑色素瘤患者出现脑转移疾病的风险最高。但前列腺癌、头颈癌、皮肤癌（非黑色素瘤）和食道癌很少转移到大脑。神经母细胞瘤、肉瘤、肾母细胞瘤、黑色素瘤和生殖细胞肿瘤在儿科患者亚群中都表现出脑转移的倾向。
诊断与预后
影像学
MRI是首选的成像方式。黑色素瘤、绒毛膜癌、生殖细胞肿瘤、甲状腺癌和肾细胞癌（RCC）的脑转移比其他原发性恶性肿瘤更容易发生出血。
预后分类
放射治疗肿瘤组（RTOG）试验中KPS，原发性肿瘤的控制和颅外疾病的存在被用于评估生存率。在GPA中，使用四个加权因子：年龄、KPS、脑转移瘤的数量以及是否存在颅外转移瘤，将患者分层以纳入临床试验。
在现代，新的预后标准不仅包括原发性肿瘤组织学的数据，而且包括任何临床相关分子改变的数据（图1）。
除了年龄、KPS、颅外转移灶的存在和脑转移的数量外，EGFR突变或ALK重排状态的纳入为NSCLC脑转移患者的分类提供了重要的预后信息。同样，脑转移性黑色素瘤患者的BRAF突变状态对预后有显著影响。DS-GPA和/或相关分子更新目前已用于临床实践和试验设计。
脑转移瘤的基因组分析
对患者来源的组织样本进行全外显子组测序，能够识别临床相关的基因改变，其中一些靶点可供靶向治疗，这可以提高颅内反应率和疾病控制率。例如，在对86例与原发性肿瘤和非恶性组织样本相匹配的86例脑转移瘤的外显子组测序分析（图2）：
目前多种CDK4/6抑制剂已被批准用于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，以及旨在评估CDK4/6抑制剂在脑转移患者中的作用的试验。此外，使用泛AKT抑制剂靶向PI3K–AKT–mTOR信号通路中的激活突变已在小鼠脑转移性乳腺癌模型中显示出活性。
症状管理
皮质类固醇和抗癫痫药物（如左乙拉西坦、卡马西平或拉莫三嗪）都广泛用于脑转移患者的症状管理。但大剂量地塞米松可能会对接受抗程序性细胞死亡1（抗PD-1）或抗程序性细胞死亡1配体1（抗PD-L1）抗体的患者预后产生负面影响，在启动地塞米松治疗时需要考虑这种可能性。癫痫发作是约10%-25%脑转移患者的症状表现。在没有癫痫病史的患者中预防性使用抗癫痫药物对脑转移患者没有立即或长期的益处。对于术后癫痫发作，在抗癫痫预防组和对照组中，癫痫发作的发生率或严重程度没有统计学上的显著差异。
手术
手术可改善单个脑转移病灶、良好KPS和有限数量颅外转移患者的生存结局。此外，在经过挑选的病人中，切除多发性脑转移瘤可能也是有益的。对于那些复发的脑转移患者，手术也可以考虑。
已经研究了各种手术方法：整体切除，包括沿脑-肿瘤界面的肿瘤包膜环切，而不是零碎的分块切除，可以减少局部复发的风险，特别是位于后颅窝的转移瘤。尸检研究的数据表明，并非所有的脑转移瘤在肿瘤和非恶性脑组织之间都有明显的边界；因此，为了降低局部复发的风险，已经研究了更激进的边缘外扩切除术的作用。值得注意的是，位于功能区大脑皮层的肿瘤接受边缘外扩切除术的患者，其暂时性新发的或恶化的神经功能缺失的发生率（15.7%）高于接受标准显微外科切除术的脑转移患者（约10%），但是所有这些缺失在手术后1周内都得到了改善，并最终能够消退。
现代外科手术方法通常包括术中神经导航和皮层映射、激光间质热疗法（LITT）、对流增强输送和聚焦超声。在一项前瞻性试验中，对于脑转移复发或SRS后出现放射性坏死的患者，LITT是一种有效的治疗方法。
放射治疗
全脑放疗
WBRT仍然是一种重要的治疗选择。2018年更新的Cochrane综述的结论支持使用30Gy的WBRT剂量（10次分割），而不是为了遵从生存和神经功能改善的结果而使用较低生物学效应的WBRT剂量。在患者关怀目标的背景下，通盘考虑到肿瘤与预后的因素，以5个分割进行20Gy的较短疗程可能是一个适当的考量，当然必须针对每个患者进行个体化治疗。
WBRT通常用于不建议手术或SRS的患者，例如，软脑膜疾病、不可胜数的转移瘤、RTOG DS-GPA分数低或具有治疗禁忌症的患者。此外，随着SRS适应症的不断扩大，仅纳入不符合SRS条件的患者基本上相当于选择预后最差的患者接受WBRT治疗。
手术协同WBRT在单个脑转移灶患者中的作用已经在多个试验中得到证实。这些研究的数据表明，获得最大程度的局部控制可能会影响到生存率。这些建议与目前的美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲神经肿瘤协会（EANO）指南一致。
WBRT的潜在益处必须与毒性的潜在风险相平衡。WBRT的急性副作用包括皮肤红斑、脱发、疲劳、浆液性中耳炎和嗅觉和味觉改变。迟发性不良反应，包括记忆力减退、意识混乱和白质脑病，往往是病人和医生最关心的问题。重要的是，虽然WBRT对神经认知功能（NCF）有不利影响，但WBRT后的肿瘤消退似乎与NCF的改善也有关系。
减轻WBRT引起的神经认知功能衰退的策略
美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在开放通道状态下保留激活的NMDA受体，从而保持长时程增强效应。因此，美金刚被推荐用于正在接受WBRT且至少有3个月预测OS的患者。
另外海马回避WBRT（HA-WBRT）是一种可能减轻传统WBRT的神经认知效应的策略（图3）。
SRS可能是减少海马体辐射剂量的最佳方法。对于有多个脑转移瘤的病人来说，空间分区自适应放射外科（SPARE）因其对海马的非靶向影响最小，而被认为是一种合适的方法。
预防性头颅照射
PCI用于预防脑转移，特别是对治疗有良好反应的局限期小细胞肺癌患者。然而，对于广泛期小细胞肺癌或其他预后不良的患者，这种方法仍存在争议。在小细胞肺癌患者中，10次分割的25Gy仍然是PCI的标准剂量。尽管有证据表明PCI可以降低脑转移的风险，但不推荐对NSCLC患者行PCI。
立体定向放射外科
但在过去的十年里，由于对WBRT相关的认知缺陷的担忧，这一趋势发生了迅速的变化，相关数据来自随机试验，比较SRS与SRS+WBRT的安全性和有效性（表1）。
这些研究确实表明，没有WBRT，颅内失效的风险会增加，尽管OS没有相应的降低。在过去的十年里，SRS已经成为治疗有良好体力状态和1-4个新诊断脑转移的患者的标准。由于与WBRT不同，SRS在美国放射肿瘤学学会（ASTRO）和国际立体定向放射外科学会（ISRS）共识指南中被推荐使用，因为SRS不会影响生存结果，也不会显著增加神经认知毒性。
从WBRT到术后和术前放射外科的过渡
切除单个脑转移灶后的术后WBRT被认为是标准的治疗方法。但也有更多的临床试验显示，与术后WBRT相比，术后SRS对神经认知功能的保护更为有效。这些研究证实SRS是一种有效的辅助治疗方法，可以降低手术切除后肿瘤残腔局部控制失败的可能性。
术前SRS也被认为是外科切除术的一个辅助手段。从理论上讲，通过术前处理，放射性坏死和LMD播散的风险也被最小化。但是术前或术后SRS的潜在优点和缺点在很大程度上仍然是理论上的（框注1）。
多发(>4)脑转移瘤的治疗
关于脑转移瘤可以接受SRS治疗预先设定的最大个数的相关证据正在不断发展。使用WBRT或SRS的决定不应仅仅基于脑的病灶数量≤15个的转移。脑转移总累积体积>12或13cm3可能比脑转移总数量更能预测OS。目前最大可治疗脑转移瘤数量的主要限制包括患者躺在治疗床上所能忍受的时间以及同时接受大量脑转移瘤治疗相关的大脑整体辐射剂量。目前有几项研究正在探索SRS对≥20例脑转移瘤患者的疗效（表2）。
分割放射外科
直径>2cm的转移瘤通常不能用单次的SRS局部控制。因此，多个研究团体已经探索了使用大分割放射外科（2-5次分割）作为一种替代方案。多分割和分期放射外科的已发表报告显示与单次治疗方法相比，局部控制水平有所改善，而毒性率亦可接受。对于有大体积脑转移瘤（直径>2cm），对于SRS后复发的病变、术后有残腔或转移灶位于敏感结构附近的患者，可以考虑分期SRS治疗。
多疗程放射外科
单独接受SRS的患者可以迅速发展为新的脑转移，因为SRS不能解决最初治疗时可能出现的所有微观病灶。由于担心WBRT的副作用，一些患者进行SRS的重复治疗并推迟使用WBRT：该策略取得了良好的效果，这也使NCF和QOL得以维持。此外，脑转移速度是评估SRS治疗后远处脑转移的另一种方法。
全身化疗
传统的细胞毒性药物由于不能穿透血脑屏障（BBB）以及外排泵的存在，在脑转移瘤的治疗中作用有限。一些探索脑转移患者使用全身性药物的试验，包括常用的化疗药物，如顺铂和培美曲塞、顺铂和长春瑞滨、紫杉醇和顺铂、培美曲塞和顺铂以及替莫唑胺，都没有显示出令人印象深刻的疗效。
靶向治疗
小分子和/或抗体能够选择性地抑制各种异常激活的信号通路，并显著提高非小细胞肺癌患者亚组的生存率（例如EGFR突变或ALK重排的患者），乳腺癌（HER2阳性患者）和黑色素瘤（BRAFV600患者）。
脑转移性NSCLC
非小细胞肺癌中最常见的激活突变是KRAS的功能获得突变，在大约30%的这种疾病患者中发现了这种突变。迄今为止，还没有临床批准的直接针对突变型KRAS的靶向治疗方法。在非小细胞肺癌的靶向治疗中，最令人鼓舞的结果出现在EGFR突变和ALK重排的患者中。
EGFR突变。在15-35%的原发性非小细胞肺癌中检测到激活的表皮生长因子受体突变，与其他种族相比，亚裔患者的比例更高。与脑转移性EGFR野生型疾病患者相比，EGFR突变型NSCLC患者有更高的脑转移倾向，但其预后也更好。奥西替尼是第三代TKI，因其对NSCLC患者T790M突变的有效性而备受关注。奥西替尼对第一代EGFR TKIs药物治疗后进展的患者有效，而且已经成为首选药物，同时也可以考虑作为脑转移的一级预防药物。
ALK重排。大约4-7%的NSCLC患者检测到ALK重排。新的ALK抑制剂，如阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼，比第一代ALK抑制剂克唑替尼具有更高的BBB穿透水平和更高的颅内活动水平。目前阿来替尼已成为脑转移瘤ALK重排患者的一线治疗方案；色瑞和布加替尼都被认为是很好的替代选择。
脑转移性乳腺癌
HER2阳性乳腺癌发生在20-25%的患者中，且更容易发生脑转移。拉帕替尼是一种针对HER2的小分子抑制剂，作为单一疗法的疗效有限。拉帕替尼主要与卡培他滨联合使用，这通常会导致高反应率，从而达到延迟使用放射治疗的目的。
传统上，单克隆抗体被认为在脑转移患者的治疗中作用有限；然而，过去几年发表的数据似乎挑战了这一信念。比如：在HER2阳性乳腺癌患者的脑转移瘤中观察到89Zr-曲妥珠单抗摄取。抗体-药物结合物（TDM，曲妥珠-美坦新耦合物）也证明了不同临床前模型的活性和对小群体患者的临床有效性。
激素受体阳性乳腺癌患者更容易发生脑转移。CDK4/6抑制剂目前常用于激素受体阳性转移性乳腺癌的治疗。在三种市售CDK4/6抑制剂中，阿贝西尼似乎具有最高水平的CNS穿透性。
脑转移性黑色素瘤
BRAF突变发生在大约一半的晚期黑色素瘤患者中，BRAFV600E是最常见的。与含拉帕替尼联合用药的经验相似，单纯放疗的患者更容易对BRAF抑制剂产生反应。然而，BRAF和MEK抑制剂益处的持久性通常较短，平均PFS持续时间约为6-7个月。
免疫疗法
免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了转移性和其他晚期形式的黑色素瘤、肺癌、肾癌和膀胱癌等的治疗前景。这些药物在肺癌和黑色素瘤脑转移患者中也显示出了初步疗效（表3）。
CTLA-4抗体伊匹单抗已被证明在接受类固醇治疗的脑转移性黑色素瘤患者中提供10%的疾病控制率，在未接受类固醇的患者中为25%。这是第一个证明ICIs对脑转移患者的持久有效性的研究，其中一部分患者的反应通常持续数年。但目前大多数研究包括无症状脑转移患者，他们只接受低剂量或不使用类固醇；因此，这些结果并未告知我们ICIs对通常需要高剂量类固醇的有症状脑转移患者的益处。
考虑到在SRS转移到一个或多个病灶后增强全身抗肿瘤免疫的潜力，这种方法特别有意义，通常称为异位效应（abscopal effect）。这一经验支持SRS+ICI组合方法的使用，但需要以前瞻性的方式进行验证。
SRS毒性与免疫治疗
放射性坏死风险的增加是ICIs和SRS联合治疗的一个明显的问题。针对这类不良事件的治疗尤其具有挑战性，因为有症状的放射性坏死通常需要使用类固醇，这可能会损害ICIs的有效性。其他治疗放射性坏死的方法包括贝伐单抗和激光诱导间质热疗（LITT）。
反应确认的挑战
2015年，RANO脑转移瘤（RANO-BM）委员会报告了共识标准，旨在解决实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1应用于脑转移时的固有局限性。基本上，该委员会将可测量的转移定义为直径≥10mm的造影增强病灶，并根据RECIST 1.1中的反应标准，以靶病灶（最多5个病灶）的最大直径之和为基准。非靶向病变的反应标准包括最长直径<10 mm的转移瘤、边界不可重复测量的病灶、硬脑膜转移瘤、颅骨转移瘤、仅囊性病变和软脑膜疾病。
为了进一步发展这一领域，除了对层厚进行更高要求之外，需要在基线以及后续的MRI随访时明确标准化MRI采集参数，这将大大提高脑转移瘤患者诊断和随访监测的效率和准确性。
先进成像方法的潜力
反应确认的下一步将着眼于高级功能定量MRI（qMRI）的开发。化学交换饱和转移（CEST）成像是另一种新的qMRI技术。在鉴别放射坏死与肿瘤进展这一难题时，该技术具有实用价值。（图4）
结论
过去十年来，由于影像学、放射治疗、靶向药物、免疫治疗和基因组学的进步，我们对脑转移瘤的认识和治疗都有了很大的提高。随着靶向治疗和免疫治疗的最佳作用的确立，WBRT和SRS的使用和时机需要重新评估和完善。通过提高我们在肿瘤生物学层面对患者预后和毒性影响的理解，再加上多学科护理的结合，个体化治疗的时代正日益接近现实。精准医学的进展将使我们能够更好地描述脑转移的风险，估计患者的预后，开发减轻毒性的策略，以及确定未来颅内定向治疗的潜在靶点，由此强调在未来的治疗中需要对每个病人进行分子分析。
关键点
·许多患者相关和疾病相关的预后标准已将分子特征纳入分类模式，在评估患者诊断为脑转移后的预后时应予以考虑。
·脑转移瘤的基因组分析已经提供了关于潜在可操作的基因组改变的重要信息，这些改变可能在原发肿瘤或颅外转移瘤中检测不到。
·不断发展的放射治疗技术，如海马回避全脑放疗（WBRT），可降低治疗后神经认知功能下降的风险。
·立体定向放射外科（SRS）目前是局限性或多发性脑转移瘤患者的主要治疗方法，与某些免疫治疗剂或靶向治疗结合时，具有潜在的协同效应。
·对于接受脑转移瘤切除术的患者来说，术后SRS是WBRT的替代方案，降低了神经认知功能下降的风险；但是，考虑到放射性坏死和软脑膜疾病的风险，术前SRS可能更受青睐。
·针对非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者的靶向治疗和免疫治疗的发展极大地改变了脑转移患者的治疗方法。