生育和乳腺癌风险相关！我们从乳房组织的变化说起……
前几天，小司机和同学聊天时，她突然发给我一个知名公众号的文章（参考阅读：晚育、不生娃，乳腺癌风险升高？专家呼吁做好这件事！）。
B：对啊，怀孕晚、不生孩子，都跟乳腺癌风险升高有关。
A：那我都25还没对象，还没生孩子，是不是风险升高？
B：扎心了，俺也一样……
随着生活节奏加快、婚育年龄推迟、饮食习惯改变、环境改变，乳腺癌发病率逐年上升。
你可能会问，乳腺癌究竟和生育有什么关系？
小司机
小司机：先别急着走，我可不是来催生的！
女性的生育状态的确和乳腺癌有千丝万缕的联系。不过，要谈这个问题，我们先了解一下乳房的结构。
乳房并非像外表看上去的那样“简单”。曾有人把乳房比作柠檬：柠檬果皮为皮肤，突出尖部为乳头，而尖部周围为乳头色晕，里面的囊为乳腺管，果肉为脂肪和结缔组织，而种子为淋巴结和乳腺小叶。
而乳房纤维腺体组织在乳房中占比（即乳腺更致密）也与乳腺癌发病风险相关。乳腺更致密的女性，乳腺癌发现风险越高！
目前，乳腺癌的病因并不十分明确。但雌激素的暴露与乳腺癌发病有直接关系[1]。而晚生、生育次数少会影响体内雌激素水平，增加或延长体内雌激素暴露，增加乳腺癌的风险。
而生育相关的乳腺癌风险因素包括初潮和第一次怀孕间隔时间较长；保护因素包括胎次、头胎年龄小、母乳喂养时间长。
小司机
这可不是瞎说的！
近期一篇研究就发现，女性生育、哺乳后乳房的致密程度会发生变化！让们一起看看这篇研究~
近日，Breast Cancer Research发表了一项探究生育相关的乳腺癌危险因素与乳腺组织成分之间关联的研究。研究纳入了983名未患癌症的女性，并对她们的胎次，头胎年龄，母乳喂养情况，初潮年龄，是否绝经或卵巢切除、身体质量指数（BMI），乳腺上皮、间质、纤维腺体和脂肪组织比例进行随访。乳房组织的评估是通过X光、活检手段实现的。（全部数据见附录1）
经过多因素分析，将各项指标根据年龄、身体质量指数（BMI）、乳腺癌家族史（是或否）、饮酒（无，0~5g/天，≥5g/天），绝经状态/绝经后是否使用激素（绝经前、绝经后未使用激素、绝经后过去曾使用激素、绝经后正在使用激素、绝经后未知激素使用状态）进行调整。
同时，考虑母乳喂养相关因素时，根据胎次、头胎年龄进行调整；考虑初潮和第一次生育之间的间隔时，根据胎次进行调整，
研究人员有4大发现：
01
与未生育的女性相比，经产妇的乳房密度百分比较低
相比生过孩子的女性，没生孩子的女性乳房上皮组织（β=-0.26，95%CI -0.41~-0.11）、脂肪组织（β=-0.34，95%CI -0.54~-0.13）占比更少；而基质的比例更高（β=0.04，95%CI 0.01~008）。
02
母乳喂养降低乳腺癌风险
研究人员将母乳喂养时长分为0~1个月、1~12个月、12~24个月、24个月以上的四组，并以母乳喂养0~1个月的女性为参照，评估不同时长母乳喂养对乳腺组织的影响。
结果发现，相比母乳喂养0~1个月的女性而言，母乳喂养时长＞24个月的女性乳房脂肪含量降低（β=-0.30，95%CI -0.54~-0.06，p-trend 0.04）。这可能与在怀孕和哺乳期间，乳腺终末导管小叶单位分化，同时周围脂肪细胞减少有关。
03
生孩子年龄也会影响乳房组织
其实，生头胎的年龄不一样，对乳腺组织的影响也有差异。
研究人员对比了头胎年龄＜25岁、25~29岁、≥30岁的女性，发现首次生育年龄与上皮组织百分比呈正相关，与基质百分比呈负相关。
04
生得越多，乳腺间质占比降低
研究人员还对胎次与乳腺组织变化进行研究，发现每生一个孩子都会减少乳房间质的比例（每个孩子β=-0.01，95%CI -0.02~-0.00，p-trend 0.02）。
不过，初潮到头胎生育的时间间隔、上次怀孕到本次的间隔对乳房组织比例变化无关。
小司机
分析了这么多数据，你们看懂了吗？
为何乳腺组织变化会对乳腺癌风险造成影响呢？
▌ 多种可能机制影响
有许多研究都曾经探究过妊娠对乳房组织的影响，可能是乳房中激素信号变化、基因甲基化和表达变化、体内激素水平长期降低和乳腺干细胞数量的终生减少。但目前仍没有一个明确的结论。
▌ 基质、上皮组织相互作用或许抑制癌前表型的表达
在没生过孩子的女性中，乳房上皮组织占比较小，而基质比例较大。也许这部分女性乳腺癌风险增加主要是由基质和上皮-基质互相作用驱动的。这一作用通过控制和调节乳腺的正常功能与抑制癌前表型的表达来影响乳腺癌风险。
此外，乳腺X线检查中反映乳房组织致密程度的主要影响因素是基质组织而不是上皮组织。但与乳腺癌风险的关联还需要进一步探索。
▌ 母乳喂养时间长，可保护乳腺
一直以来，人们都认为母乳喂养对乳腺癌风险起保护作用。这可能是因为哺乳期间，乳腺组织细胞增殖和上皮脱落增加以及断奶后细胞凋亡可能消除由 DNA损伤的细胞。但是这些更多是在动物实验中得出的结论。
另一方面，母乳喂养时长会导致脂肪比例下降，但其对于哺乳后乳房组织重塑、乳腺癌风险的关联暂不十分清晰。
小司机
所以咱们也不能单独只看脂肪的占比。想搞清楚生育因素与乳腺组织变化、乳腺癌风险的关系看来还是个大工程呀！
但是，生育的确会影响乳腺组织——这将是进一步探索生育与乳腺癌发生机制的基础理论。
另外，今年Nature其实也发文说：25岁及之前怀孕，可以将乳腺癌风险整体降低30%以上，30岁之前怀孕并生育的女性能长期降低乳腺癌风险……
小司机
所以，看我眼色行事！
附录1 983名女性的乳腺组织情况与相关生育因素原始数据
[2]《外科学（第九版）》
[3]https://www.nature.com/articles/s41467-020-16479-z