《 中华肝脏病杂志》：儿童自身免疫性肝炎新进展
中华肝脏病杂志，2020.29（1）：9-12
作者：陆怡
DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20201213-00652
摘 要
儿童自身免疫性肝病不是很常见，除了自身免疫性肝炎，还包括自身免疫性硬化性胆管炎、巨细胞肝炎伴自身免疫性溶血、肝移植后新发自身免疫性肝炎以及 2 个获得性自身免疫性肝病：新生儿狼疮、妊娠同种免疫性肝病 ( 又名新生儿血色病 )。涉及本年龄阶段特有的免疫系统和全身的发育特点，决定着儿童的自身免疫性肝病的种类、临床特征、预后转归可能不同于成人。现就临床越来越多发的儿童自身免疫性肝炎发病机制、抗体、病理改变以及诊治进展展开论述。
儿童自身免疫性肝炎（pediatric Autoimmune hepatitis，pAIH）是一种以转氨酶升高、血清 IgG 升高以及自身抗体阳性为主要临床表现的肝脏炎症性疾病。根据诊断时检测到的自身抗体不同，儿童 AIH 可被分为两型 ：1 型以循环中抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，SMA）或 / 和抗核抗体（antinuclear Antibody，ANA）阳性为特征，2 型以抗肝肾微粒体抗体 1 型（liver/kidney microsomal type 1 antibody，LKM1）或抗肝溶质抗原 1 型抗体（liver cytosol type 1 antibody，LC1）阳性为特征。尽管缺乏相关大规模流行病学资料，国内外报道近年来儿童 AIH 发病率呈明显升高趋势。与成人病例相比，儿童 AIH 更多表现为急性起病，且进展迅速，免疫抑制治疗效果好，及时治疗可有效改善预后。
一、发病机制研究进展
AIH 的具体发病机制目前尚不明确，目前公认的是遗传与环境等多种因素共同作用的结果。除了自身免疫性多腺体综合征 1 型（autoimmune polyglandular syndrome type 1，APS-1) 是明确的染色体 21q22.3 位点基因缺陷性疾病外，AIH 是一种复杂的遗传病，需要遗传、表观遗传、免疫、环境因素相互作用。遗传因素着重涉及多种基因多态性，主要与人类白细胞抗原基因 (human leukocyte antigen, HLA) 关系密切， 涵盖 HLA-I、HLA-II、HLA-III 的位点如 HLA-A1、Cw7、B8、TNFAB*a2b3、TNFN*S、C2*C、Bf*s、C4A*Q0、C4B*1、DRB1*03:01、DRB1*04:01、DRB1*13:01、DRB3*01:01、DQA1*05:01、DQB1*02:01， 尤其常见 的是编码 DRB1 等位子 DRB1*03:01、DRB1*04:01 的等位基因连锁不平衡被检测到。此外非 HLA 相关遗传基因多态性涉及免疫调节细胞 ：CTLA-4、肿瘤坏死因子（TNF）-α、Fas(APO-1)、维生素 D 受体 (VDR) 和信号通路遗传多态性 ：STAT-4、转化生长因子（TGF）-ß1、巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF)、SH2B3、CARD10、白细胞介素（IL）-23r。多种环境因素如病毒或细菌感染、肠道菌群分布、药物等均可能通过分子模拟或交叉免疫诱发本病。遗传因素是背景、环境因素是主导作用下的肝脏抗原特异性调节性 T 细胞（regulatory T cells，Treg）与效应细胞（如自然杀伤 T 细胞、Th17 细胞、浆细胞）的数目及功能平衡破坏，肝脏的自身免疫耐受消失，从而诱发肝脏自身免疫性炎症。另外 AIH 的发病还可能与 Treg 向效应细胞转化增多有关。
二、自身抗体与分型
1. 除了传统的 ANA、SMA、LKM1、抗线粒体抗体（AMA）四大抗体外，20% 以上的儿童 AIH 患者中上述自身抗体呈阴性，对于那些常规自身抗体阴性且仍疑诊 AIH 的患者，必须加测额外的自身抗体。
AMA 在早期概念中是 AIH 的反指征，但是近年来发现在 AIH-1 中有极少数的阳性，故在没有相关胆管损害的 AIH 患者中其阳性提示 1 型 AIH。
抗可溶性肝抗原（SLA）抗体在儿童 AIH 中不管 1 型还是 2 型均有将近 40% 的阳性率，且与疾病严重和停药后复发有关。
非典型抗中性粒细胞胞浆抗体 (pANCA) 常见于 1 型 AIH（50% ～ 92%），但缺乏诊断特异性，也可见于自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）等疾病。其存在，可以诊断 AIH。pANCA 在 AIH-2 中几乎没有。
LKM1 是诊断 2 型 AIH 的最主要抗体指标，在 ANA、SMA 阴性的 AIH 中检测可以很好地避免 AIH 的漏诊。虽然其在 AIH-2 中的阳性率比较高，还是有一部分 AIH-2 患者检测不到，抗肝细胞溶质 1 型抗体（抗 LC-1）是一个比较好的补充，在 10% 的 2 型 AIH 患者中，抗 LC-1 是唯一可检测到的自身抗体，且抗LC-1与AIH的疾病活动度和进展有关。
LKM3 是 2 型 AIH 的又一抗体指标，可以弥补 LKM1、LC-1 的诊断不足。
F-action/α-action ：1 型 AIH 的抗体指标，对 1 型 AIH 的诊断特异性高，α-action 与疾病预后有一定关系。
2. 分型 ：在儿童患者中，AIH-1 ∶ AIH-2 大约（3 ～ 6）∶ 1。1 型 AIH 多见，更倾向于慢性病程；约 40% 的患者在初诊时即存在肝硬化。2 型 AIH 相对于 1 型 AIH 发病年龄更小，有婴儿期发病的报道；约 25% 的 AIH-2 以急性肝衰竭起病 ；同时 40% 的 2 型患儿合并选择性 IgA 缺陷。除了肝功能受损的相应表现外，大多数 AIH 患者均有血清 IgG 水平升高，但 15% 的 1 型 AIH 患儿以及 25% 的 2 型 AIH 患儿在起病时血清 IgG 水平正常。
三、组织学研究进展
无论 1993 年制定的 AIH 评分表还是目前诊断方法，都一直强调肝脏病理学的重要性。AIH 的组织学特征可见汇管区淋巴细胞、浆细胞浸润，界面性肝炎、肝细胞玫瑰花结形成为特征的炎症表现。随着病理研究总结的深入，2015 年 EASL 的 AIH 指南中把淋巴细胞穿入现象（emperipolesis）又称“肝细胞共生”加入为 AIH 组织学上的特征。2019 年的美国肝病学会（AASLD）指南又把中央静脉周围肝细胞坏死加入组织学特征，至此 AIH 的病理学特征包含 ：淋巴细胞、浆细胞浸润 ；界面性肝炎 ；肝细胞玫瑰花结形成 ；淋巴细胞穿入 ；中央静脉周围坏死 5 条特征。值得一说的是这些表现都不是 AIH 所特有的，而且也不是每个患者都共同具有。界面性肝炎可分为轻、中、重度 ：（1）轻度，即局部或少数门管区破坏 ；（2）中度，即＜ 50% 的门管区或纤维间隔破坏 ；（3）重度，即＞ 50% 的门管区或纤维间隔破坏。中、重度界面性肝炎支持 AIH 的诊断，轻度需要与感染性、代谢性、DILI 等病鉴别。66%的 AIH 有浆细胞浸润， 65% 存在穿入现象，33% 存在玫瑰花环 , 而仅 29% 有中央静脉周围肝细胞坏死。儿科队列研究中发现与非AIH的肝病患者相比，56% 的 AIH 患者存在典型的组织学表现。也有研究发现，在 Kupffer 细胞中发现透明液滴是区分儿童 AIH 与其他慢性肝炎有用的诊断标志，且与血清 IgG 水平 2 倍以上升高相关。
儿童 AIH 常有病理上的胆管上皮损害（27%）而同时仅 25% ASC 有病理上的胆管病变，所以病理不能区分 AIH 和 ASC，考虑 AIH 的患儿除了常规建议肝脏病理检查外需要行胆管检查，逆行胰胆管造影（ERCP），或者肝脏胆管水成像（MRCP）都是可选项目。当经皮肝穿刺活组织检查（肝活检）存在风险时可以选择经颈静脉肝活检手术，组织学检查的缺失不妨碍立即开始免疫抑制治疗，而当凝血指标等允许的情况下应尽快进行肝活检。病理诊断的缺陷：除不能鉴别儿童 AIH/ASC 外，对于不明原因的儿童急性肝衰竭也很难从病理上鉴别，容易遗漏肝衰竭起病的 AIH。AIH 急性发病以及复发期间，病理常表现为伴有桥接坏死的全小叶性肝炎。与其他原因急性肝衰竭（ALF）患者的病理表现类似。
四、诊断进展
国际自身免疫性肝炎小组（International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG）于 1993 年制定了 AIH 的诊断标准，并于 1999 年提出了修订评分系统。2008 年，IAIHG 进一步提出了 AIH 简化诊断标准，包括自身抗体、血清 IgG 水平、组织学表现、除外病毒性肝炎等疾病 4 个方面，更便于临床应用。长期以来 , 儿童 AIH 的诊断多沿用成人诊断标准，但儿童患者的自身抗体滴度多低于成人诊断标准的界值，一般认为儿童患者中 ANA 1 ∶ 20 或者 LKM-1 1 ∶ 10 即可认为是抗体显著阳性。简化诊断标准对于儿童 AIH 患者具有较好的特异性，但敏感度仅 77% 左右，有 17% 的误诊率，不能很好地鉴别 AIH 与 ASC 以及遗漏暴发性肝衰竭起病的 AIH 等原因，2018 年欧洲儿童胃肠肝病和营养协会（ESPGHAN）推出儿童版诊断评分标准见表 1。
五、治疗进展
鉴于儿童 AIH 多进展迅速，一旦确诊为 AIH 应立即开始治疗，以避免延误病情、影响预后。但在开始治疗前必须排除可能因激素治疗而恶化的疾病如乙型肝炎病毒（HBV）感染、结核病等，2019 年 AASLD 要求开始治疗前尽量接种 HBV、HAV 疫苗以减少免疫抑制治疗期间的相关嗜肝病毒感染（已知不预防的感染率分别为 86%、51%），其次需要检测硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）酶活性、25 羟维生素 D 水平、肝硬化弹性剪切波情况和排查慢性病原感染。
标准治疗方案 ：临床采用泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤作为 AIH 的标准治疗方案已超过 40 年，其 90% 的有效性已得到广泛认可。在儿童 AIH 患者中泼尼松 ( 龙 ) 起始剂量为 1 ～ 2 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ （最大剂量 60 mg/d）。一般在治疗 4 ～ 8 周后将激素减至维持剂量 2.5 ～ 5.0 mg/d，并且目标 6 个月内达到转氨酶的完全缓解，而且在今后的 2 ～ 3 年内达到免疫球蛋白 IgG 的完全正常以及抗体滴度的转阴或者维持极低水平。在肝脏病理的炎症消失后才可考虑临床停药。硫唑嘌呤可以减少激素用量，减轻激素相关不良反应。一般建议采用激素联合硫唑嘌呤，但是建议在激素治疗 2 周转氨酶水平下降或者 TPMT 监测明确骨髓抑制毒性不大后再加用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤的起始治疗剂量为 0.5 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ ，剂量可逐渐增加，最大剂量为 2.0 ～ 2.5 mg · kg⁻¹ · d⁻¹。硫唑嘌呤的不良反应包括流感样症状如恶心、呕吐、关节痛、皮疹等，少部分患者还可合并胰腺炎、皮肤癌、血细胞减少，甚至有骨髓抑制的风险。此外，在急性起病特别是合并有黄疸的儿童，硫唑嘌呤有可能因药物肝毒性而加重肝病，此种情况下时应慎用硫唑嘌呤。初始治疗的目标是在治疗到 8 周时使转氨酶水平下降 80%，但转氨酶完全恢复正常可能需要数月时间。在维持治疗阶段，建议采用激素联合硫唑嘌呤方案，低剂量泼尼松联合硫唑嘌呤（1.0 ～ 1.5 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ ）长期维持治疗安全有效。另外目前明确布地奈德联合硫唑嘌呤在没有肝硬化、门静脉分流和重症的 AIH 儿童中同样有效，而且可以避免许多糖皮质激素的不良反应，已经推荐为与泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤等效的一线治疗方法。
二线治疗药物 ：尽管大多数患者对于标准治疗方案应答良好，但仍有少部分患者治疗失败或应答不完全，还有部分患者因药物不良反应不能耐受长期治疗。目前常用的二线治疗药物主要包括吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素等）、雷帕霉素、抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体如英夫利西单抗、以及 CD20 单克隆抗体：利妥昔单抗等。
六、预后
对免疫抑制治疗应答良好的患儿预后较好，大多数可长期存活。反复复发患儿和肝衰竭患儿死亡率高。