再生元开发肥胖新疗法，首席技术官：研究正处于初级阶段，上市还需几年

近日，再生元遗传学中心（Regeneron Genetics Center，RGC）旗下的一个研究小组，在 Science 上发表了最新研究成果 —— 人体内的基因 GPR75 能够编码大脑和中枢神经系统中表达的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，而这一机制，能起到预防肥胖的作用。

为解决 GPCR 难以成药的问题，再生元将研发针对 GPR75 的替代方案，包括基因沉默药物、抗体和小分子。Lotta 表示，“这项工作将从进一步研究 GPR75 开始，可能需要几年时间。”

他们宣布将以 GPR75 为靶点，研发新的靶向药，以抵抗肥胖和新陈代谢疾病。

对此，RGC 的医学博士 Luca Lotta 表示：“这一发现让我们感到兴奋，我们想要利用这一靶点研发新的抗肥胖药物。但目前最迫切的工作是了解这条通路是如何运作的，例如，它对食欲、食物摄入量以及能量平衡和支出有什么影响？只有了解其中的运行机制，才能针对通路进行修改，以开发治疗肥胖的新疗法。”

再生元的联合创始人兼首席科学官 George Yancopoulos 博士在一份声明中称：“新发现的 GPR75 遗传变异，我们将进行深入研究，了解其通路的运作机制，以指导研发团队精准利用基因编辑、基因沉默和病毒载体技术等尖端方法，来释放该基因全部的医学潜力。”

《2020 世界卫生统计报告》（World Health Statistics 2020）数据显示：到 2030 年，将有超过 10 亿人患有肥胖症（体重指数 [BMI] 为 30 或更高）。

过去，制药领域的研究人员一直在寻找导致肥胖风险增加的基因突变，希望找到新的药物靶点来对抗肥胖。再生元则尝试通过找到相关基因，提前预防肥胖。

这项研究是 RGC 迄今为止规模最大的研究之一，它与盖辛格卫生系统、纽约医学院、牛津大学努菲尔德人口健康系和墨西哥国立自治大学（UNAM）合作，利用墨西哥前瞻性研究、盖辛格的 MyCode 社区健康倡议和英国生物库的数据进行。

再生元的研究人员首先对来自英国、美国和墨西哥的近 650,000 人的外显子组（基因组的蛋白质编码区域）进行测序，参与测序人员的基因信息是随机选择的，研究人员没有限定他们的 BIM 值或其他能衡量肥胖度的标志（例如体重、腰围、新陈代谢水平等）。

Luca Lotta 表示：“这与之前的研究形成鲜明对比，这么做能帮助我们找到与瘦身、防止肥胖相关的遗传变异，而之前的研究数据主要来源于肥胖人群。”

图 ｜VelocImmune 技术（来源：Regeneron）

值得注意的是，在该项研究中，再生元的药物开发人员使用了该公司的 VelocImmune 技术，该技术帮助研究人员对小鼠的部分免疫基因位点进行改造，由相应的人免疫基因位点取代或 “人源化”，以产生优化的全人源抗体。

Lotta 说：“再生元团队发现了 16 个与 BMI 密切相关的基因，其中 5 个特别有趣，它们能够编码在大脑和中枢神经系统中表达的 G 蛋白偶联受体。”

“大脑可以控制人的食欲、食物偏好，甚至体力活动的水平。因此，这些大脑表达的基因与体重指数相关的事实引起了团队极大的兴趣。”Lotta 补充到。

经过再生元团队的进一步研究发现，在这 5 个基因中，GPR75 对防止肥胖的影响最大。

再生元团队的试验表明，与基因无异常的人相比，拥有至少一个 GPR75 非活性拷贝的人体重减轻了 12 磅，肥胖风险降低了 54%。并且，每 3,000 个人中，就有 1 个人的 GPR75 功能丧失或突变。

为了进一步探索 GPR75 在预防肥胖方面的作用，研究人员向缺乏一个或两个基因拷贝的小鼠以及具有两个功能拷贝的小鼠喂食高脂肪饮食。

试验结果表明，正常小鼠在 14 周内体重增加了一倍。只有一个 GPR75 功能拷贝的小鼠体重增加了 25%，而那些缺乏这两个基因拷贝的小鼠体重增加了 44%。在缺乏一或两个基因拷贝的小鼠中，葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性也有所改善。

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